Библиотека

Воспаление жировой ткани (обзор литературы)

Часть 1. Морфологические и функциональные проявления.

 

Введение

Наблюдаемый практически во всех странах мира рост числа лиц с превышением веса, причем с явной тенденцией поражения все более молодых людей, и несомненная связь ожирения с развитием сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), сахарного диабета 2-го типа (СД-2), метаболического синдрома (МС), стеатоза печени, а также повышением смертности обусловливают интерес к проблеме. Экспериментальные и клинические исследования последних лет выявили новый феномен: ожирение приводит к воспалению жировой ткани (ВЖТ). Воспалительный процесс решающим образом сказывается на метаболической и секреторной функции жировой ткани (ЖТ) и играет ведущую роль в развитии сопровождающих ожирение патологических процессов. Оказалось, что многие лечебные факторы давно и успешно применяющиеся для лечения МС, СД-2, атеросклероза и его последствий реализуют свое терапевтическое действие, по крайней мере частично, путем уменьшения ВЖТ. Актуальность, новизна и перспективность темы послужили основанием для детального исследования проявлений, причин и последствий ВЖТ. Накоплено много новых фактов, которые значительно расширяют наши представления о казалось бы достаточно старой и известной проблеме ожирения. Автор попытался на основании публикаций провести анализ накопленных к 2008 году результатов изучения ВЖТ. 

ЖТ развивается из эмбриональной мезодермы и состоит из адипоцитов, клеток стромы (фибробласты, гладкомышечные, тучные и эндотелиальные клетки) и экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ), большая часть которого, в свою очередь, состоит из фибриллярного коллагена типа 1 и 3, а также гликопротеинов (ламинин, фибронектин, эластины). Представление о ЖТ как об инертном хранилище липидов и триглицеридов окончательно оставлено. Оказалось, что ЖТ метаболически весьма активна и секретирует более 30 гормоноподобных субстанций, объединенных термином «адипокины», которые регулируют широкий спектр метаболических и иммунных реакций не только в ЖТ, но и на уровне всего организма.

ВЖТ характеризуется клеточной инфильтрацией, фиброзом, изменениями микроциркуляции, сдвигом секреции адипокинов и метаболизма в ЖТ, а также накоплением в крови таких неспецифических маркеров воспаления как С-реактивный белок (СРБ), фибриноген, лейкоциты, уровень которых отражает выраженность процесса.

Клеточная инфильтрация

Ожирение сопровождается накоплением макрофагов в ЖТ. У животных и у людей установлена корреляция выраженности ожирения и количества макрофагов в ЖТ (9, 32). У лиц с очень большим превышением массы тела макрофаги могут составлять до 40% всех клеток ЖТ (64). Клеточная инфильтрация висцерального жира достоверно больше, чем подкожного (8, 55). Также найдено, что количество макрофагов существенно увеличивается в период накопления жира с бурным повышением веса (48). Эти результаты приводят к выводу, что как острая, так и хроническая перегрузка липидами усиливает инфильтрацию ЖТ макрофагами, т.е. усиливает воспалительную реакцию. Снижение веса сопровождается уменьшением выраженности воспалительного процесса в ЖТ (13) и коррелирует с уменьшением инфильтрации ткани макрофагами (10).

Морфологические исследования показали, что макрофаги в ЖТ локализуются преимущественно вокруг гипертрофированных и/или погибших адипоцитов, образуя характерную, так называемую венцеобразную, структуру (46). Полагают, что до 90% всех макрофагов ЖТ организовано в пределах этих структур (46). Причем большая часть этих макрофагов относится к фенотипу М1, обладающему провоспалительными свойствами (46). На основании накопления макрофагов вокруг погибших адипоцитов было высказано предположение, что одной из функций макрофагов является апоптоз измененных жировых клеток (12). В процессе апоптоза адипоцитов примерно половина макрофагов, локализованных в венцеобразной структуре, окружающей жировую клетку, погибает (46). Точный механизм гибели макрофагов неизвестен. Спекулятивно полагают, что после того как макрофаги поглотили некротизированные адипоциты, они сами, в силу ненадобности, разрушаются и тем самым поддерживают воспалительную реакцию.

При ожирении кроме макрофагов в ЖТ внедряются, хотя и в меньших количествах, нейтрофилы (6) и Т-лимфоциты (37). Сравнивая клеточный состав ЖТ у мышей в различные периоды после начала кормления диетой, индуцирующей ожирение, установлено, что проникновение в ЖТ нейтрофилов и Т-лимфоцитов на 3-7 дней опережает инфильтрацию макрофагами (17, 37). Поэтапная инфильтрация ткани – вначале нейтрофилами и Т-лимфоцитами, в последующем – макрофагами, описывается как характерное проявление любого воспалительного процесса.

При изучении иммунологических реакций в различных органах и тканях выявлено наличие двух фенотипов макрофагов: провоспалительных, активированных классическим путем (М1), и противовоспалительных, альтернативно активированных (М2). При ожирении в ЖТ определяются оба фенотипа (5, 32). У мышей в условиях продолжающейся нагрузки высококалорийной пищей и ростом ожирения наблюдается, с одной стороны, дальнейший рост общего количества макрофагов в ЖТ, с другой стороны изменение соотношения в пользу провоспалительного М1 фенотипа макрофагов (41). У больных c ожирением (30) или СД-2 (37) также преобладали М1 макрофаги. При применении розиглитазона, уменьшающего выраженность ВЖТ (62), происходит сдвиг от фенотипа М1 к М2 (58). Молекуляный механизм подобного сдвига связывается с экспрессией фактора транскрипции PPAR дельта/бета макрофагами (36). При блокаде PPAR дельта макрофаги теряют свойства активироваться альтернативным путем. Примечательно, что при сохранении сдвига фенотипа макрофагов в пользу М1 развивается инсулинрезистентность (ИР), а также усиливаются липолиз в адипоцитах и накопление липидов в печеночных клетках (36).

Одним из эффектов макрофагов в ЖТ является их угнетающее влияние на преобразование преадипоцитов в зрелые адипоциты (14). В результате тормозится гиперплазия ЖТ, число адипоцитов не увеличивается. В этих условиях нагрузка липидами ведет к гипертрофии имеющихся адипоцитов. У мышей с ожирением показана прямая корреляция между размерами адипоцитов и количеством макрофагов в ЖТ (46). Гипертрофия адипоцитов при ожирении давно известный факт и, как полагают, одна из причин метаболических и секреторных нарушений ЖТ. Вследствии угнетения дифференцировки преадипоциты по своим характеристикам становятся похожими на стромальные клетки ЖТ и приобретают способность продуцировать элементы ЭЦМ (48), что может способствовать развитию фиброза ЖТ при ожирении.

Также установлено стимулирующее влияние макрофагов ЖТ на ангиогенез (51). Это действие реализуется путем усиления экспрессии макрофагами фактора ангиогенеза PDGF (platalet-derived growth factor), который регулирует формирование эндотелиальных клеток.

Хемокины. Патогенез клеточной инфильтрации.

ВЖТ в первую очередь проявляется проникновением моноцитов из кровеносного русла в ЖТ и их преформированием в макрофаги. Миграция лейкоцитов из кровотока в ткани наблюдается при каждом воспалительном процессе в ответ на повреждающие стимулы (39). Преимущественно она имеет место в мелких сосудах, на уровне микроциркуляции (27). Миграция лейкоцитов контролируется их взаимодействием с эндотелиальными клетками и протекает в ряде последовательных шагов: связывание с адгезивными молекулами, перекатывание (роллинг), активация, прикрепление лейкоцитов к стенке сосуда, экстравазация. Решающим в этом процессе является адгезия молекул, которые экспримируются на поверхности как лейкоцитов, так и эндотелиальных клеток (3). Нестимулированные лейкоциты без этих адгезивных молекул не реагируют с сосудистой стенкой. Протеины семейства селектин (Р-селектин и Е-селектин) обеспечивают первичную активацию лейкоцитов (3), перекатывание (роллинг) лейкоцитов к эндотелию и их связывание с ICAM (intercellular adhesion molecule) и VCAM (vascular cell adhesion molecule), локализованных на поверхности эндотелиальных клеток. Затем, с участием РЕСАМ-1 (platelet/endothelial cell adhesion molecule-1) лейкоциты инфильтруют внесосудистое пространство. Молекулы РЕСАМ-1 локализуются на боковых мембранах эндотелиальных клеток, т.е. именно там, где лейкоциты проникают из сосудистого русла в ЖТ. Движение лейкоцитов определяется градиентом РЕСАМ-1, концентрация которого возрастает по направлению к экстравазальному пространству. У лиц с ожирением повышен уровень в крови перечисленных участников реакции адгезии – ICAM, VCAM, Р- и Е-селектин (44). Повышение уровня молекул адгезии указывает на активацию взаимодействия лейкоцитов и эндотелия при ожирении. Высокоразрешающая лазерная микроскопия особенно убедительно продемонстрировала активацию этого взаимодействия при ожирении в опытах на живых мышах при непосредственном динамическом наблюдении процесса прикрепления лейкоцитов к эндотелию и их перемещения в ЖТ (48).

Активация взаимодействия лейкоцитов и эндотелиальных клеток раскрывает финальный механизм развития ВЖТ, но не ее причины и инициирующие факторы. Так как выраженность ВЖТ прямо коррелирует со степенью ожирения и растет при нагрузке липидами, то напрашивается вывод, что эти факторы являются причиной ВЖТ. Довольно рано было обнаружено, что при ожирении адипоциты продуцируют в повышенных количествах хемокины (35), ответственные за адгезию моноцитов и их преформирование в ЖТ в макрофаги. Наибольшее значение придается МCР-1 (monocyte chemoattractant protein 1), известный также как CCL2 (chemokine ligand-2). Позже было найдено (32), что ЖТ у лиц с ожирением продуцирует довольно много различных хемокинов (CCL2, CCL3, CCL5, CCL7, CCL8, CCL11), а также рецепторы хемокинов (CCR1, CCR2, CCR3, CCR5). Проблема осложнилась с открытием секреции хемокинов и их рецепторов макрофагами ЖТ (44). При этом оказалось что они преимущественно продуцируютcя макрофагами фенотипа М1, обладающими провоспалительными свойствами (3). Стало ясно, что ВЖТ процесс самоподдерживающийся: макрофаги ЖТ привлекают дальнейшие моноциты/макрофаги. С учетом того, что макрофаги способствуют гипертрофии адипоцитов, которые, в свою очередь, в повышенных количествах экспримируют хемокины и их рецепторы, следует признать, что при ожирении имеет место порочный круг с положительной обратной связью: гипертрофированные адипоциты продуцируют хемокины и их рецепторы, которые инициируют рекрутирование моноцитов/макрофагов; последние способствуют дальнейшему увеличению гипертрофии адипоцитов, и, кроме того, вырабатывают протеины адгезии, что в итоге ведет к дальнейшему нарастанию воспалительной реакции.

Гипотезу о наличии подобного порочного круга подтверждают данные о тесном взаимодействие макрофагов и адипоцитов, меняющее функциональное состояние обеих видов клеток (12, 41, 59). In vitro показано, что секреторные продукты адипоцитов усиливают секрецию воспалительных цитокинов макрофагами. Эти данные были подтверждены исследованиями in vivo. Оказалось, что энзиматическая аблация адипоцитов у крыс увеличивает уровень интерлейкина-6 (ИЛ-6) при стимуляции липополисахаридом. Если инактивировать специфические для адипоцитов протеины, связывающие жирные кислоты, то это ведет в макрофагах к уменьшению секреции воспалительных цитокинов. Инактивация этих же протеинов, связывающих жирные кислоты в макрофагах, ведет к усилению сигнального пути инсулина и усвоения глюкозы в адипоцитах (24). С другой стороны, синтезируемые макрофагами цитокины меняют метаболическую и секреторную деятельность адипоцитов. Наиболее детально изученный цитокин фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) стимулирует в адипоцитах секрецию лептина, угнетает экспрессию адипонектина, а также приводит к ИР жировых клеток и усилению липолиза. Во взаимодействии макрофагов и адипоцитов участвует фактор транскрипции PPARα. Оказалось, что лиганды PPARα уменьшают экспрессию хемокина MCP-1 и цитокина ФНО-α как в адипоцитах, так и макрофагах, что, в итоге, уменьшает выраженность ВЖТ (62).

Сосудистая система

Одним из важных элементов воспалительного процесса является нарушение микроциркуляции. При ожирении установлено уменьшение кровотока в ЖТ: количество крови, протекающее в определенном объеме ткани в единицу времени, снижено (34, 56). Методом динамического наблюдения лазерным микроскопом у живых мышей в ЖТ при ожирении подтверждено замедление кровотока (48). Причины нарушения микроциркуляции до конца не ясны. Нарушения реологических свойств крови при замедлении кровотока в ЖТ не обнаруживались и они как причинный фактор исключены (48). Постулируется значение изменения функциональных свойств сосудистой стенки. В пользу такого предположения свидетельствует факт повышения проницаемости стенки сосудов ЖТ при ожирении (48). Интересно, что по мере роста ЖТ усиливается фенестрация капилляров, что является предпосылкой для повышения проницаемости сосудов.

Замедление кровотока постулируется как фактор ишемии, способствующий развитию метаболической дисфункции ЖТ, ведущей к повышению риска ССЗ (60). Гипоксия ЖТ была продемонстрирована непосредственными измерениями, а также опосредовано, на основании повышения содержания в ткани маркеров гипоксии (транскрипционный фактор, фактор-1-альфа). Гипоксия адипоцитов грызунов и человека приводила к стимуляции экспрессии провоспалительных адипокинов: ИЛ-6, лептина, фактора ингибиции миграции макрофагов, фактора роста васкулярного эндотелия. Гипоксия также стимулировала воспалительную реакцию макрофагов и тормозила дифференцировку преадипоцитов в зрелые адипоциты. В адипоцитах человека гипоксия повышала экспрессию GLUT4, уровень протеина и транспорт глюкозы, что свидетельствует о стимуляции утилизации глюкозы жировыми клетками в условиях недостатка кислорода. Сделан вывод, что гипоксия меняет метаболизм адипоцитов и функциональное состояние жировой ткани в целом, поддерживает воспалительный процесс и способствует развитию заболеваний, связанных с ожирением: в первую очередь атеросклероза и СД-2 (63).

При ВЖТ у людей и животных различными методами установлена эндотелиальная дисфункция (7). Найдена прямая корреляция между количеством макрофагов в ЖТ и степенью нарушения зависимой от эндотелия дилатации сосудов (48). Причинами эндотелиальной дисфункции могут быть метаболические расстройства. ВЖТ ассоциируется с гипертонией, низким уровнем ЛПВП, высоким ЛПНП, гипертриглицеридемий, увеличением продукции жирных кислот и свободных радикалов, повышенной секрецией ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1), т.е. состояний, при которых наблюдается эндотелиальная дисфункция (38, 43, 42, 57). Многие адипокины, продукция которых меняется при ВЖТ, способствуют развитию эндотелиальной дисфункции (21, 52). Эндотелиальная дисфункция, как известно, является фактором, инициирующим атеросклероз. Следовательно ВЖТ можно рассматривать как связующее звено между ожирением и атеросклерозом.

Фиброз

Хронический воспалительный процесс в большинстве тканей приводит к развитию фиброза. Увеличивается число соединительнотканных клеток и количество ЭЦМ. Этот же процесс имеет место в ЖТ при ожирении. Усиление интерстициального фиброза ЖТ при ожирении описано у детей (54) и взрослых (29). Методом электронной микроскопии показано, что фиброзный материал локализуется в виде аморфной зоны вокруг адипоцитов, что расценивается как признак повреждения ткани (48).

В развитии фиброза в ЖТ ведущее значение отводится преадипоцитам. Количественное определение источников ЭЦМ показало, что около 70% продуцируется адипоцитами. Культура клеток преадипоцитов, полученных из ЖТ людей с ожирением, под влиянием активированных макрофагов продуцирует все основные компоненты ЭЦМ: структурные протеины, включая коллаген (преимущественно тип 1) и предшественники коллагена, адгерирующие протеины (фибринектин-1 и его рецепторы), а также ламинины (гликозоамингликаны, протеогликаны). При этом в ЭЦМ наблюдалась активация таких ферментов, как металлопротеазы и гидроксилаза, участвующих в синтезе и деградации коллагена. Примечательно, что снижение веса в результате хирургического лечения больных с ожирением приводило к уменьшению системных параметров воспаления (уровня СРБ, фибриногена, лейкоцитов) и инфильтрации ЖТ макрофагами, но не снижала степень фиброза ЖТ (29). Следовательно, ВЖТ приводит к необратимым структурным, фибротическим изменениям ЖТ.

По-видимому, фиброз ЖТ мало отличается от фиброза других органов и тканей и имеет те же патофизиологические характеристики. Необратимость фибротических изменений, несмотря на уменьшение выраженности патологического процесса, известный биологический феномен, который особенно хорошо документирован для печени (53). Развитие фиброза ЖТ и его ирреверсибельность в определенной степени объясняют безуспешность терапии ожирения у части больных, несмотря на адекватность проводимого лечения.

Изменение секреции адипокинов

ЖТ является эндокринным органом, секретирующим гамму регуляторных субстанций, модулирующих метаболические и иммунные процессы локально в самой ЖТ, в других органах (в первую очередь, печени, мышцах, сосудах), а также на уровне всего организма. ВЖТ при ожирении сопровождается повышением секреции лептина, резистина, адипсина, ИАП-1, апелина, оментина, васпина, ретинол-связывающего протеина-4, компонентов ренин-ангиотензиновой системы, таких провоспалительных цитокинов, как ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1, а также хемокинов. Секреция адипонектина при ВЖТ, наоборот, снижена. Физиологическое и патофизиологическое значение основных адипокинов описано нами ранее (1). Здесь мы коснемся лишь изменений, связанных с ВЖТ.

Сдвиги секреции адипокинов, несомненно, способствуют развитию ВЖТ. Однако изменения продукции адипокинов не столько причина, сколько следствие ВЖТ. Разграничить источники повышенной продукции цитокинов – адипоциты или макрофаги – пока не представляется возможным. Исследование культуры клеток, полученной у лиц с ожирением, показывает усиление секреции цитокинов как изолированными адипоцитами, так и макрофагами (16). Причем в жировой ткани, особенно висцеральном жире, концентрация некоторых цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6) более чем в 100 раз выше по сравнению с концентрацией в циркулирующей крови (22). Это привело к заключению, что цитокины реализуют свое действие преимущественно не эндокринным, а паракринным путем. Также имеются данные об аутокринном действии этих провоспалительных цитокинов.

Наиболее известным и значимым цитокином несомненно является ФНО-α. Результаты последних исследований показывают, что большая часть ФНО-α ЖТ происходит из макрофагов (31) и лишь в ограниченном количестве из адипоцитов. Его действие при ожирении и ВЖТ весьма многогранно. Он стимулирует в макрофагах и эндотелиальных клетках секрецию других цитокинов (в том числе ФНО-α), усиливает экспрессию адгезивных молекул на поверхности клеток (что обусловливает воспалительную инфильтрацию тканей), активирует метаболизм арахидоновой кислоты (соответственно, продукцию простагландинов и тромбоксана, что в итоге приводит к повреждению сосудов и тромбообразованию). ФНО-α стимулирует в адипоцитах и макрофагах секрецию хемокина МСР-1 (65), что также усиливает инфильтрацию ЖТ воспалительными клетками.

В эндотелиальных клетках ФНО-α уменьшает образование оксида азота, что, в свою очередь, угнетает дилатацию сосудов и способствует дисфункции эндотелия (30). У больных гипертонией найдена тесная коррелятивная связь функционального состояния эндотелия и содержания ФНО-α и ИЛ-6 в крови (47). Роль ФНО-α в развитии нарушений функционального состояния сосудистой системы демонстрируется применением ингибиторов этого цитокина. Антитела к ФНО-α у больных ревматоидным артритом уменьшали эндотелиальную дисфункцию и показатели воспаления (4).

ФНО-α, по-видимому, является одним из факторов, реализующим угнетающее действие макрофагов на дифферецировку преадипоцитов в зрелые адипоциты. Соответственно, ФНО-α может способствовать развитию гипертрофии адипоцитов и росту ожирения, а также стимулировать фиброз ЖТ. ФНО-α также можно признать медиатором, который делает ВЖТ самоподдерживающимся процессом. Наконец, ФНО-α активирует внутриклеточные пути воспалительной реакции. В частности, ФНО-α активирует сигнальные пути, включающие IκB (Inhibitor of kappa B ), IKKβ (IκB Kinaseβ), NF-κB (Nuclear Factor-kappa B), что приводит к индукции секреции и экспрессии молекул адгезии, а также повышает содержание в клетках реактивных форм кислорода.

К детально изученным адипокинам относится также лептин. Он синтезируется практически только жировыми клетками, угнетает аппетит и прием пищи, воздействуя на рецепторы гипоталамуса. В условиях ожирения физиологические эффекты лептина не проявляются, что связано с развитием лептинрезистентности. Лептинрезистентность, несмотря на повышенный уровень лептина, обусловливает дальнейший рост ожирения. Помимо регуляции энергетического баланса лептин способен активировать такие воспалительные клетки как макрофаги, нейтрофильные гранулоциты, Т-лимфоциты, а также стимулировать секрецию цитокинов в этих клетках (21). Следовательно, повышенная секреция лептина при ожирении способствует развитию воспалительной реакции.

Адипонектин, в отличии от большинства других адипокинов, оказывает протективное действие. Он синтезируется в основном жировыми клетками. Его функция заключается в снижении гликемии и внутриклеточного уровня триглицеридов. Эти эффекты обусловливают повышение чувствительности тканей к инсулину. При состояниях, сопровождающихся воспалительной реакцией жировой ткани, секреция адипонектина снижена. Низкая секреция адипонектина обратно коррелирует с повышенным содержанием СРБ в крови (18). Адипонектин снижает секрецию ФНО-α, ИЛ-6, а также хемокинов (11). Кроме того, на изолированных клетках продемонстрировано угнетающее влияние адипонектина на фактор транскрипции NF-κB (28, 50), обязательного участника воспалительной реакции. Снижение секреции адипонектина при ожирении ведет к уменьшению указанного угнетающего влияния на NF-κB и тем самым может способствовать воспалению. Совокупность этих сдвигов объясняет противовоспалительное действие адипонектина. Причинно-следственная связь воспаления и гипоадипонектинемии при ожирении остается неясной. Вероятнее всего эти состояния по принципу прямой обратной связи усугубляют друг друга и образуют порочный замкнутый круг.

Свободные жирные кислоты. Оксидативный стресс.

В развитии воспалительной реакции также имеют значение свободные жирные кислоты (СЖК), уровень которых при ожирении повышается в результате активации процесса липолиза в адипоцитах. СЖК воздействуют на воспалительные киназы JNK (c-Jun N-terminale Kinase) и IKKβ и, тем самым, активируют фактор транскрипции NF-κB. У грызунов СЖК в мышечных клетках активируют протеинкиназу-С (ПК-С), которая также способствует активации NF-κB. Внутривенная инфузия липидов приводила у крыс к активации ПК-С, IKKβ и NF-κB (26, 33). Следовательно, повышенный уровень СЖК способствует развитию воспалительной реакции, по-видимому, преимущественно за счет активации фактора транскрипции.

Воспалительная реакция всегда сопровождается оксидативным стрессом. Оксидативный стресс определяется как нарушение соотношения между продукцией реактивных форм кислорода и антиоксидантными защитными факторами. При ВЖТ больше исследованы последствия накопления реактивных форм кислорода, в частности, супероксида. Последний образуется при активации фермента никотинамид-динуклеотидфосфат (НАДФ)-оксидазы, которая локализуется на мембранах митохондрий (19, 49). В макрофагах супероксид образуется в больших количествах, чем в адипоцитах (2). Кроме того, супероксид выделяется нейтрофилами, фибробластами, эндотелиальными и гладкомышечными клетками сосудов (25). Освобождающийся супероксид, и, возможно, другие реактивные формы кислорода, активируют ряд внутриклеточных киназ: JNK, ПК-С, p38 MARK, IKKβ. Эти киназы выявляются практически во всех типах клеток, включая адипоциты и макрофаги. Активация указанных киназ стимулирует экспрессию таких провоспалительных медиаторов, как ФНО-α, ИЛ-6, МСР-1. Примечательно, что последние, действуя локально или системно, стимулируют дальнейшее образование реактивных форм кислорода (40). Тем самым формируется петля обратной позитивной связи, процесс приобретает характер самоподдерживающегося с тенденцией к прогрессированию. Активация ПК-С определяет регуляцию и активацию НАДФ-оксидазы и ведет к продукции супероксида, в то время как активация IKKβ через ряд промежуточных субстаций в итоге ведет к генерации NF-κB, важнейшего фактора транскрипции, который контролирует НАДФ-оксидазу, многие воспалительные цитокины и такие адгезивные молекулы как ICAM-1 и VCAM-1 (15). Реактивные формы кислорода влияют на функциональное состояние этих адгезивных молекул и, таким путем, могут усиливать клеточную инфильтрацию ЖТ и нарушать функциональное состояние эндотелия (61).

Заключение

Полученные различными исследовательскими группами результаты не оставляют сомнений в том, что ожирение ведет к развитию воспалительного процесса в ЖТ. Выраженность этого воспаления довольно строго коррелирует со степенью ожирения. Фактором, который инициирует ВЖТ, скорее всего является острая и/или хроническая нагрузка липидами. При этом в ЖТ наблюдаются изменения, которые присущи воспалительной реакции независимо от причины и локализации: начальная инфильтрация нейтрофилами и лимфоцитами, несколько позже макрофагами, которые доминируют количественно и определяют дальнейшее развитие процесса. Секретирующиеся клетками ЖТ хемокины и адгезивные молекулы вызывают воспалительную клеточную инфильтрацию по схеме аналогичной для других органах и тканей. Сосудистая реакция и изменения эндотелия при ВЖТ также не имеют принципиальных отличий. Весьма важным является открытие развития фиброза ЖТ при ожирении. Это подчеркивает, что воспаление в ЖТ, как и при других локализациях, имеет следствием необратимые структурные перестройки, обусловливающие чрезвычайные трудности лечения и выдвигающие на первый план необходимость профилактических мероприятий.

На основании соответствия воспалительного процесса в ЖТ общепатологическим закономерностям мы правомочны определять ожирение как хроническое воспалительное заболевание. При этом ВЖТ процесс самоподдерживающийся, способствующий дальнейшему развитию и прогрессированию как воспаления, так и ожирения. Причем пути самоподдержки весьма разнообразны и осуществляются на уровне тканевых, клеточных и внутриклеточных механизмов.

Однако ВЖТ имеет принципиальные отличия, обусловленные особенностью ЖТ. Воспалительная реакция реализуется в ткани, составляющей весьма внушительную часть организма (порой ЖТ составляет 50% и более массы тела) и уже в силу этого следует ожидать системные последствия. С другой стороны, ЖТ представляет собой активнейший эндокринный и метаболический орган. Изменения секреции адипокинов, сдвиги в жировом и углеводном обмене, характерные для ВЖТ, способствуют развитию атеросклероза, артериальной гипертонии, СД-2, МС. ВЖТ следует признать связующим звеном между этими заболеваниями и ожирением.

Лечение и профилактика ожирения сегодня проводятся без учета ВЖТ. В обозримом будущем ведущее значение при лечении ожирения несомненно будет иметь снижение веса за счет изменения образа жизни, применения медикаментозных и хирургических методов. Однако роль ВЖТ в патогенезе ожирения и связанных с ним заболеваний, решающим образом сказывающихся на продолжительности жизни и структуру смертности, определяет важность и перспективность поиска методов воздействия на воспалительный процесс в ЖТ.

 

Литература

1.    Шварц В. Жировая ткань как эндокринный орган. Проблемы эндокринологии. 2009; № 1.
2.    Babior BM. Phagocytes and oxidative stress. Am J Med. 2000; 109: 33–44.
3.    Blankenburg S, Barbaux S, Tiret L. Adhesion molecules and atherosclerosis. Atherosclerosis.  2003: 170: 191-203.
4.    Bosello S, Santoliquido A, Zoli A, et al. TNF-alpha blockade induces a reversibile but transient effect on endothelial dysfunction in patients with long-standing severe rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol. 2008; 27: 833-839.
5.    Bourlier V, Zakaroff-Girard A, Miranville A, et al. Remodeling phenotype of human subcutaneous adipose tissue macrophages. Circulation. 2008; 117: 806-815.
6.    Bouloumie A, Casteilla L, Lafontan M. Adipose tissue lymphocytes and macrophages in obesity and insulin resistance : makers or markers, and which comes first? Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28: 1211-1213.
7.    Bouskela E, Kraemer de Aguiar LG, Nivoit P, et al. Vascular dysfunction in metabolic disorders: evaluation of some therapeutic interventions. Bull Acad Natl Med. 2007; 191(3): 475-492.
8.    Cancello R., Clement K. Is obesity an inflammatory illness? Role of low-grade inflammation and macrophage infiltration in human white adipose tissue. BJOG. 2006; 113: 1141–1147. 
9.    Cancello R, Henegar C, Viguerie N, et al. Reduction of macrophage infiltration and chemoattractant gene expression changes in white adipose tissue of morbidly obese subjects after surgery-induced weight loss. Diabetes. 2005; 54: 2277-2286.
10.    Cancello R, Tordjman J, Poitou C, et al. Increased infiltration of macrophages in omental adipose tissue is associated with marked hepatic lesions in morbid human obesity. Diabetes. 2006; 55: 1554-1561.
11.    Cheng KH, Chu CS, Lee KT, et al. Adipocytokines and proinflammatory mediators from abdominal and epicardial adipose tissue in patients with coronary artery disease. Int J Obes (Lond). 2008; 32: 268-274.
12.    Cinti S., et al. Adipocyte death defines macrophage localization and function in adipose tissue of obese mice and humans. J. Lipid Res. 2005; 46: 2347–2355. 
13.    Сlement K, Viguerie N, Poitou C, et al. Weight loss regulates inflammation-related genes in whitr adipose tissue of obese subjects. FASEB J. 2004; 18: 1657-1669.
14.    Constant VA, Gagnon A, Yarmo M, et al. The antiadipogenic effect of macrophage-conditioned medium depends on ERK1/2 activation. Metabolism. 2008; 57: 465-472.
15.    Creager MA, Luscher TF, Cosentino F, Beckman JA. Diabetes and vascular disease: pathophysiology, clinical consequences, and medical therapy: part I. Circulation. 2003; 108: 1527–1532.
16.    Curat CA, Wegner V, Sengenes C, et al. Macrophages in human visceral adipose tissue: increased accumulation in obesity and a source of resistin and visfatin. Diabetologia. 2006; 49: 744-747.
17.    Elgazar-Carmon V, Rudich A, Hadad N, Levy R. Neutrophilis transienty infiltrate intra-abdominal fat in the course of high fat feeding. J Lipid Res. 2008;
18.    Engeli S, Feldpausch M, Gorzelniak K, et al. Association between adiponectin and mediators of inflammation in obese women. Diabetes. 2003; 52: 942-947.
19.    Evans JL, Goldfine ID, Maddux BA, Grodsky GM. Oxidative stress and stress-activated signaling pathways: a unifying hypothesis of type 2 diabetes. Endocr Rev. 2002; 23: 599–622.
20.    Fantuzzi G, Faggioni R. Leptin in the regulation of immunity, inflammation, and hematopoiesis. J Leukoc Biol. 2000; 68:  437–446.
21.    Fantuzzi G, Mazzone T. Adipose tissue and atherosclerosis: Exploring the connection. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007; 27: 996-1003.
22.    Fernandez-Real J M, Ricart W. Insulin resistance and chronic cardiovascular inflammatory syndrome. Endocr Rew. 2003; 24: 278 – 301.
23.    Fox C.S., et al. Abdominal visceral and subcutaneous adipose tissue compartments: association with metabolic risk factors in the Framingham Heart Study. Circulation. 2007; 116: 39–48.
24.    Furuhashi M, Fucho R, Gorgun CZ, et al. Adipocyte/macrophage fatty acid-binding proteins contribute to metabolic deterioration through actions in both macrophages and adipocytes in mice. J Clin Invest. 2008; 118: 2640-2650.
25.    Griendling KK, Sorescu D, Ushio-Fukai M. NAD(P)H oxidase: role in cardiovascular biology and disease. Circ Res. 2000; 17: 86.
26.    Griffin ME, et al. Free fatty acid-induced insulin resistance is associated with activation of protein kinase C theta and alterations in the insulin signalling cascade. Diabetes. 1999; 48: 1270-1274.
27.    Hatoum OA, Heidemann J, Bnion DG. The intestinal microvasculature as a therapeutic target in inflammatory bowel disease. Ann N Y Acad. 2006; 1072: 78-97.
28.    Hattori Y, Nakano Y, Hattori S, et al. High molecular weight adiponectin activates AMPK and suppressed cytokine-induced NF-kappaB activation in vascular endothelial cells. FEBS. 2008; 582: 1719-1724.
29.    Henegar C, Tordjmin J, Achard V, et al. Adipose tissue transcriptomic signature highlights the pathological relevance of extracellular matrix in human obesity. Genome Biol. 2008; 9: 14-27.
30.    Hess K, Marx N. Bedeutung der Fettinflammation fur Insulinresistenz and Atherogenese. Diabetes, Stoffw Herz. 2007;16: 433-440.
31.    Hoch M, Eberle AN, Peterli R, et al. LPS induces interleukin-6 and interleukin-8 but not tumor necrosis factor-alpha in human adipocytes. Cytokine. 2008; 41: 29-37.
32.    Huber J, Kiefer FW, Zeyda M, et al. CC chemokine and CC chemokine receptor profiles in visceral and subcutaneous adipose tissue are altered in human obesity. J Clin Endocrinol Metab. 2008;
33.    Itani SI, Ruderman NB, Schmieder F, et al. Lipid-induced insulin resistance in human muscle is associated with changes in diacylglycerol, protein kinase C, and IkappaB-alpha. Diabetes. 2002; 51: 2005-2011.
34.    Kampf C., Bodin B., Kallskog O., Carlsson C, Jansson L. Marked increase in white adipose tissue blood perfusion in the type 2 diabetic GK rat. Diabetes. 2005; 54: 2620–2627. 
35.    Kanda H, Tateya S, Tamori Y, et al. MCP-1 contributes to macrophage infiltration into adipose tissue, insulin resistance, and hepatic steatosis in obesity. J Clin Invest. 2006; 1494-1505.
36.    Kang K, Reilly SM, Karabacak V, et al. Adipocyte-derived Th2 cytokines and myeloid PPARdelta regulate macrophage polarization and insulin sensitivity. Cell Metab. 2008; 7: 485-495.
37.    Kintscher U, Hartge M, Hess K, et al. T-lymphocyte infiltration in visceral adipose tissue: a primary event in adipose tissue inflammation and the development of obesity-mediated insulin resistance. Artherioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28: 1304-1310.
38.    Kita T, Kume N, Minami M, et al. Role of oxidized LDL in atherosclerosis. Ann NY Acad Scie. 2001; 947: 199–206. 
39.    Kumar V, Fausto N, Abbas A. Acute and chronic inflammation. In Robbins and Cotran. Pathlogic basis of disease. 7th edition. Philadelphia, Pennsylvania, USA. 2005; 47-86.
40.    Kunsch C, Medford RM. Oxidative stress as a regulator of gene expression in the vasculature. Circ Res. 1999; 85: 753–766.
41.    Lumeng C.N., Bodzin J.L., Saltiel A.R. Obesity induces a phenotypic switch in adipose tissue macrophage polarization. J. Clin. Invest. 2007; 117: 175–184.
42.    Matsuoka H. Endothelial dysfunction associated with oxidative stress in human. Diabetes Res Clin Practice. 2001; 54(Suppl): S65–72.
43.    McIntyre M, Bohr DF, Dominiczak AF. Endothelial function hypertension: the role of superoxide anion. Hypertension. 1999; 34: 539–545.
44.    Miller MA, Cappuccio FP. Cellular adhesion molecules and their relationship with measures of obesity and metabolic syndrome in a multiethnic population. Int J Obes (Lond.). 2006; 30: 1176-1182.
45.    Miranville A, Sengenes C, et al. From blood monocytes to adipose tissue-resident macrophages: induction of diapedesis by human mature adipocytes. Diabetes. 2004; 
46.    Murano I, Barbatelli G, Parisani V, et al. Dead adipocytes, detected as crown-like structures, are prevalent in visceral fat depots of genetically obese mice. J Lipid Res. 2008; 49: 1562-1568.
47.    Naya M, Tsukamoto T, Morita K, et al. Plasma interleukin-6 and tumor necrosis phactor-alpha can predict coronary endothelial dysfunction in hypertensive patients. Hypertens Res. 2007; 30: 541-548.
48.    Nishimura S, Manabe I, Nagasaki M, et al. In vivo imaging in mice reveals local cell dynamics and inflammation in obese adipose tissue. J Clin Invest. 2008; 118: 710–721.
49.    Nisoli E, Clementi E, Carruba MO, Moncada S. Defective mitochondrial biogenesis. A hallmark of the high cardiovascular risk in the metabolic syndrome? Circ Res. 2007; 100: 795–806.
50.    Ouchi N, Kihara S, Arita Y, et al. Adiponectin, an adipocyte-derived plasma protein , inhibits endothelial NF-kB signalling through a cAMP-dependent pathway. Circulation. 2006; 120: 1296-1301.
51.    Pang C, Gao Z, Yin J, et al. Macrophage infiltration into adipose tissue may promote angiogenesis for adipose tissue remodelling in obesity. Am J Phisiol Endocrinol Metab. 2008;
52.    Plutzky J. Inflammatory pathways in atherosclerosis and acute coronary syndromes. Am J Cardiol. 2001; 88: 10–15.
53.    Ricard-Blum S, Bresson-Hadni S, Vuitton DA, et al. Hydroxypyridinum collagen crosslinks in human liver fibrosis: study of alveolar echinococcosis. Hepatology. 1992; 15: 599-602.
54.    Sbarbati A, Osculati F, Silvagni D, et al. Obesità and inflammation: evidence fora n elementary lesion. Pediatrics. 2006; 117: 220-223.
55.    Sell H., Dietze-Schroeder D., Eckel J. The adipocyte-myocyte axis in insulin resistance. Trends Endocrinol. Metab. 2006; 17: 416–422. 
56.    Simonsen L., Enevoldsen L.H., Bulow J. Determination of adipose tissue blood flow with local 133Xe clearance. Evaluation of a new labelling technique. Clin. Physiol. Funct. Imaging. 2003; 23: 320–323.
57.    Steinberg HO, Tarshoby M, Monestel R, et al. Elevated circulating free fatty acid levels impair endothelium-dependent vasodilation. J Clin Invest. 1997; 100: 1230–1239.
58.    Stienstra R, Duval C, Keshtkar S, et al. PPARgamma activation promotes infiltration of alternatively activated macrophages into adipose tissue. J Biol Chem. 2008;
59.    Suganami T., Nishida J., Ogawa Y. A paracrine loop between adipocytes and macrophages aggravates inflammatory changes: role of free fatty acids and tumor necrosis factor alpha. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005; 25: 2062–2068. 
60.    Summers L.K., Samra J.S., Frayn K.N. Impaired postprandial tissue regulation of blood flow in insulin resistance: a determinant of cardiovascular risk? Atherosclerosis. 1999; 147: 11–15.
61.    Taniyama Y, Griendling KK. Reactive oxygen species in the vasculature: molecular and cellular mechanisms. Hypertension. 2003; 42: 1075–1081.
62.    Toyoda T, Kamei Y, Kato H, et al. Effect of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha ligands in the interaction between adipocytes and macrophages in obese adipose tissue. Obesity (Silver Spring). 2008; 16: 1199-1207.
63.    Trayhurn P, Wang B, Wood IS. Hypoxia in adipose tissue: a basis for the dysregulation of tissue function in obesity? Br J Nutr. 2008; 96: 1-9.
64.    Weisberg SP, McCann D, Desai M, et al. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest. 2003; 112: 1796-1808.
65.    Zhu J, Yong W, Wu X, et al. Anti-inflammatory effect of resveratrol on TNF-alpha-induced MCP-1 expression in adipocytes. Biochem Biophys Res Commun. 2008; 369: 471-477.

 

Часть 2. Патогенетическая роль при сахарном диабете 2 типа.

Сахарный диабет 2-го типа (СД-2) характеризуется cочетанием инсулинрезистентности мышц, печени, жировой ткани и прогрессирующего нарушения секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы. Развитие СД-2 связано с генетическими факторами и влиянием окружающей среды. Среди последних ведущее значение придается положительному энергетическому балансу и недостаточной физической активности. Вкупе с генетической предрасположенностью они предопределяют также развитие ожирения. Связь ожирения и СД-2 подтверждена многочисленными наблюдениями. Особенно наглядно эта связь демонстрирует 9-кратное повышение риска развития СД-2 у мужчин с индексом массы тела (ИМТ) более 30 кг/м² (76). Примерно 80% больных СД-2 имеют ожирение (22).

Патогенез развития СД-2 при ожирении до конца не ясен. Ведущее значение придается метаболическим расстройствам. Особенно выделяется (1) роль активации липолиза в адипоцитах висцерального жира, которая способствует повышенной продукции свободных жирных кислот (СЖК), поступающих через воротную вену в печень и способствующих ее стеатозу. Открытие и исследование феномена воспаления жировой ткани (ВЖТ) при ожирении расширили наши знания о патогенезе СД-2. Морфологические и функциональные проявления ВЖТ описаны в первой части этого обзора (3). В данном разделе мы представляем результаты научных исследований последнего десятилетия, раскрывающие роль и механизм влияния ВЖТ на развитие СД-2. 

Накоплены убедительные свидетельства связи ВЖТ и СД-2. При этом СД-2 наблюдается повышение содержания в крови маркеров воспалительного процесса – С-реактивного белка (СРБ), лейкоцитов, таких цитокинов как фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкин-6 (ИЛ-6) (57). В меньшей степени они повышены при СД-2 без сопутствующего ожирения (84). Развитие СД-2 при ВЖТ связывается с нарушением чувствительности тканей к инсулину. Однако накапливается все больше данных, свидетельствующих о том, что ВЖТ обусловливает также дисфункцию β-клеток. Проведенный анализ позволил нам выделить три решающие патогенетические пути развития СД-2 под влиянием ВЖТ. Наибольшее значение имеет нарушение секреции адипокинов. Важную роль в патогенезе СД-2 играют также метаболические сдвиги, индуцированные ВЖТ. Наконец, развитию СД-2 способствует собственно воспалительная реакция, особенно на внутриклеточном уровне. Подобное разделение весьма условно и служит больше аналитическим целям. Нарушения при ВЖТ, приводящие к развитию СД-2, теснейшим образом переплетены, физиологически взаимосвязаны, взаимообусловливают и дополняют друг  друга.

Роль нарушения секреции адипокинов

Жировая ткань (ЖТ) секретирует более 30 гормоноподобных субстанций (адипокинов), регулирующих различные стороны метаболических и иммунных процессов в организме (2). К числу адипокинов, секреция которых изменена при ВЖТ и играющих патогенетическую роль при СД-2, относятся адипонектин, лептин, ФНО-α, ИЛ-6, МCР-1 (monocyte chemoattractant protein-1), и ряд других.

АДИПОНЕКТИН секретируется практически только адипоцитами, играет важную роль в регуляции энергетического метаболизма и обладает широким спектром протективных свойств. Адипонектин повышает чувствительность тканей к инсулину и толерантность к глюкозе, оказывает противоспалительное и антиатерогенное действие. При ВЖТ секреция адипонектина снижена, что объясняется способностью  ФНО-α угнетать продукцию этого адипокина (содержание ФНО-α в ЖТ при воспалительном процессе существенно повышено; см. часть 1 обзора). Эти данные хорошо согласуются с корреляцией степени снижения адипонектина и повышения уровня СРБ в крови (24). С другой стороны, адипонектин способен подавлять воспалительную реакцию в ЖТ. Он снижает секрецию ФНО-α, ИЛ-6, а также хемокинов (14). Хемокины, как известно, обеспечивают накопление иммуннокомпетентных клеток в очагах воспаления. Кроме того, на изолированных клетках продемонстрировано угнетающее влияние адипонектина на фактор транскрипции NF-κB (30, 54), обязательный участник воспалительной реакции, способный препятствовать действию инсулина. 

Во многих клинических исследованиях найдена прямая корреляция содержания адипонектина в крови и степени ИР (4, 42). Эта ассоциация проявляется независимо от таких параметров как пол, возраст, количество и распределение жира в организме. При наблюдении пима-индейцев установлено, что гипоадипонектинемия приводит со временем к снижению чувствительности тканей к инсулину, а высокий исходный уровень адипонектина достоверно снижает риск развития СД-2 (47, 66). Уровень адипонектина снижен при формах сахарного диабета, протекающих с выраженной ИР: СД-2 (35), диабет беременных (59), диабет с липодистрофией (36). Каузальная роль снижения секреции адипонектина в развитии ИР подтверждается исследованиями резус-обезьян, у которых спонтанно развивается СД-2. Оказалось, что в период, предшествующий развитию гипергликемии, у этих животных закономерно снижается уровень адипонектина (36). 

Примечательно, что экспрессия рецепторов адипонектина снижена у лиц с СД-2 в скелетных мышцах (16), а также в мышечных и жировых клетках у ожиревших мышей с ИР (49). Найдена корреляция между нарушением экспрессии гена рецептора адипонектина и ИР у лиц без диабета, но имеющих близких родственников с этим заболеванием (20). Эти данные раскрывают новый патофизологический аспект; при ВЖТ не только снижена секреция адипонектина, но и развивается адипонектинрезистентность. Одновременная резистентность к адипонектину и инсулину способствует прогрессированию СД-2 и определяет сложности лечения. 
ЛЕПТИН относится к наиболее изученным адипокинам. Его секреция при ожирении существенно повышена (17). Помимо регуляции энергетического баланса он способен активировать такие воспалительные клетки как макрофаги, нейтрофильные гранулоциты, Т-лимфоциты, а также стимулировать секрецию цитокинов в этих клетках (25). Следовательно, повышенная секреция лептина при ожирении способствует развитию воспалительной реакции. Таким опосредованным путем лептин может способствовать развитию СД-2. Найдена положительная корреляция между уровнем лептина в крови и чувствительностью к инсулину, ИМТ, размером талии, гипергликемией (56). Не опровергая эти данные, другими исследователями подчеркивается, что лептин не играет большой роли в развитии ИР (65).

Цитокинам ФНО-α и ИЛ-6, секретирующимися в больших количествах воспалительными клетками ЖТ, отводится значительное место в развитии СД-2 (40). Механизмы реализации продиабетогенного эффекта весьма различны: они изменяют сигнальные пути инсулина, метаболизм адипоцитов, угнетают секрецию адипонектина и стимулируют выделение лептина, а также влияют на обмен веществ в мышцах и печени. 

Как известно, в физиологических условиях инсулин связывается с рецептором клеточной мембраны. Структура последнего меняется, что ведет к активации тирозинкиназы, к аутофосфорилированию тирозина на внутриклеточном участке рецептора инсулина. К этим аутофосфорилированным местам присоединяются внутриклеточные адапторпротеины, в первую очередь, субстрат инсулинового рецептора-1 (IRS-1). При этом на специфических местах IRS-1 фосфофорилируется тирозин, что активирует дальнейшие регуляторные сигнальные пути и в итоге приводит к реализации инсулинспецифических реакций. ФНО-α и ИЛ-6 активируют внутриклеточную серинкиназу (19), которая, в свою очередь, индуцирует фосфорилирование аминокислоты серина в молекуле субстрата инсулинового рецептора-1 (IRS-1). Фосфорилирование серина играет решающую роль в инактивации IRS-1. В результате прерывается внутриклеточный сигнальный путь инсулина и развивается ИР. Имеются данные о том, что фосфорилирование серина способно приводить даже к саморазрушению молекулы IRS-1. Связь между фосфорилированием серина IRS-1и развитием ИР и СД-2 убедительно продемонстрирована многими исследованиями (28). Фосфорилирование серина IRS-1лежит в основе механизма развития ИР и СД-2 не только при воздействии цитокинов, но и множества других, если не большинства факторов, снижающих чувствительность тканей к инсулину. 
ФНО-α, кроме активации серинкиназы, ослабляет действие инсулина и другими путями. ФНО-α  повышает уровень неэстерифицированных СЖК в сыворотке крови, что ведет к ИР во многих тканях  (61). В жировой ткани ФНО-α подавляет гены, вовлеченные в процесс усвоения и депонирования СЖК и глюкозы, а также повышает экспресию генов, участвующих в транскрипции факторов липо- и адипогенеза, меняет секрецию жировыми клетками адипонектина и ИЛ-6 (62). В гепатоцитах ФНО-α подавляет экспрессию генов, участвующих в усвоении и метаболизме глюкозы, а также в оксидации жирных кислот, и, кроме того, повышает экспрессию генов, регулирующих синтез холестерола и жирных кислот (62).

Роль других адипокинов в развитии СД-2 исследована в меньшей степени. У мышей с дефектом МСР-1 при кормлении высококалорийной пищей ИР не развивается (77), что может свидетельствовать об участии этого наиболее значимого хемокина в патогенезе СД-2. Резистин, секреция котрого существенно повышена при ВЖТ, вызывает у животных ИР и СД-2 (7). Однако результаты исследования этого адипокина у людей весьма противоречивы (75). Развитию ИР и СД-2 также способствуют ингибитор активатора плазминогена-1 (39, 48), адипсин (15), оментин (80), васпин (82), ретинол связывающий протеин-4 (18), обестатин (12).

Метаболические расстройства

Выделяемые макрофагами воспалительные цитокины существенно меняют метаболическую и секреторную деятельность адипоцитов, что объясняет выраженные расстройства жирового обмена, сопровождающие ВЖТ. ФНО-α, накапливающийся в довольно больших концентрациях в ЖТ, паракринным путем действует на адипоциты и нарушает сигнальные пути инсулина. В результате нарушается тормозное влияние на липолиз. Из депонированных в адипоцитах триглицеридов освобождаются СЖК и глицерол, уровень которых в крови существенно повышается. СЖК уменьшают усвоение глюкозы мышечными клетками (Randle-механизм) и стимулируют печеночный глюконеогенез как через энзимную регуляцию, так и через поставку носителя энергии. Глицерол при этом служит субстратом для ускоренного глюконеогенеза. ИР адипоцитов влияет на гомеостаз глюкозы также опосредовано, путем вторичных изменений печени и мышц (9). Мыши с инактивированным в адипоцитах транспортным мембранным механизмом усвоения глюкозы GLUT4 (инсулинзависимым и специфичным для ЖТ) развивают недостаточночть усвоения глюкозы, гиперинсулинемию и ИР мышц и печени подобно тому, как это наблюдается при СД-2 у людей (5). Эти данные подтверждают каузальную роль ЖТ в развитии СД-2.

Кроме того, ФНО-α в ЖТ подавляет гены, вовлеченные в процесс усвоения и депонирования СЖК и глюкозы, а также повышает экспресию генов, участвующих в транскрипции факторов липо- и адипогенеза (62). В гепатоцитах ФНО-α угнетает экспрессию генов, участвующих в усвоении и метаболизме глюкозы, а также в оксидации жирных кислот, и повышает экспрессию генов, регулирующих синтез холестерола и жирных кислот (62). 
Причиной метаболических расстройств при ВЖТ является также гипоадипонектинемия. В митохондриях печеночных клеток адипонектин усиливает оксидацию жирных кислот (79). Это действие основано на фосфорилировании АМФ-киназы, что ведет а) к уменьшению концентрации малонил-коэнзима-А в цитозоле клеток и увеличению поступления жирных кислот в митохондрии, б) к активации фактора траскрипции РРАR-α, который регулирует синтез митохондриальных энзимов, оксидирующих жирные кислоты (72). Путем инактивации ацетилкоэнзима-А-карбоксилазы под влиянием адипонектина усиливается оксидация жирных кислот также в мышечных клетках, что имеет следствием уменьшение содержания в клетках липидов, в первую очередь - триглицеридов. При гипоадинопектинемии этот эффект не реализуется и повышается отложение жира в клетках печени (68) и мышц (70). Эктопическое накопление липидов играет важную роль в развитии ИР (58, 69).

Снижению чувствительности к инсулину способствует повышение вне- и внутриклеточного уровня СЖК (10). Реализуется этот эффект частично за счет активации ПК-С. ПК-С стимулирует серинкиназу, инактивирует СРИ-1 и, таким путем, ведет к ИР (43). Этот механизм убедительно доказывается тем, что у мышей без ПК-С не развивается индуцированная жиром ИР.

Роль внутриклеточных воспалительных изменений в развитии СД-2

Роль воспалительного процесса в патогенезе СД-2 следует из эффективности применения противовоспалительных средств. Еще в 1876 году Еbstein (23) описал исчезновение симптомов сахарного диабета при применении больших доз салицилата натрия. Позднее эти данные были подтверждены наблюдениями уменьшения глюкозурии под влиянием этого препарата (78). Современными методами подтверждено гипогликемизирующее действие салицилатов (8). Особенно убедительно значение воспаления доказывается фактом снижения гипергликемии у лиц СД-2 при ингибировании ИЛ-1 человеческим рекомбинантом этого воспалительного цитокина (45). В силу выраженных побочных эффектов указанные противовоспалительные препараты не нашли практичекого применении при лечении СД-2.

Как указано выше, ВЖТ способствует развитию СД-2 путем изменения секреции адипокинов и метаболических процессов в адипоцитах. Важную роль при этом играют внутриклеточные пути воспаления. Особое место отводится нуклеарному фактору транскрипции NF-κB (Nuclear factor kappa B). Этот фактор в неактивном состоянии локализован в цитоплазме, находясь в комплексе с ингибиторными IκB (Inhibitor of kappa B)-белками, преимущественно IκBα. При фосфорилировании IκBα фактор транскрипции NF-κB  высвобождается из связи с IκB, мигрирует в ядро клетки и стимулирует гены ФНО-α, интерлейкинов, хемокинов, молекул адгезивных комплексов (селектинов, ICAM, VCAM), ингибиторов и активаторов апоптоза и ряда другух регуляторных субстанций. Экспрессия этих регуляторных субстанций поддерживает воспалительный процесс, а также способствует развитию ИР. 

Фосфорилирование IκBα активируется IκB-киназой (IKK). Последняя представлена тремя субтипами: IKKα, IKKβ и IKKγ. Ведущая роль в фосфорилировании IκBα и последующем развитии ИР принадлежит IKKβ. Последняя активируется ФНО-α (83). Роль IKKβ подтверждается экспериментальными данными: у грызунов с высоким уровнем этой киназы действие инсулина ослаблено (83). Инактивация этой киназы также определяет гипогликемизирующее действие аспирина и салицилатов. Блокада IKKβ улучшала чувствительность тканей к инсулину, нарушенной ожирением (6). У мышей с хроническим воспалением печени наблюдается внутрипеченочная селективная активация NF-κB при одновременном повышении экспрессии IKKβ (11). У этих животных развиваются типичные для СД-2 метаболические сдвиги. Все эти данные свидетельствуют о значении IKKβ для развития ИР. IKKβ в каскаде регуляторных систем обязательный предшественик NF-κB. Поэтому сегодня чаще говорят о нарушении IKKβ/NF-κB внутриклеточного сигнального пути как об одном из ведущих факторов в патогенезе ИР (71).
Наряду с этим путем, при ВЖТ воспалительные цитокины активируют в адипоцитах внутриклеточную воспалительную киназу JNK (c-Jun N-terminal  kinase), способствующую фосфорилированию серина в молекуле IRS-1 и подавляющую внутриклеточный сигнальный путь инсулина. Этим же путем могут снижать чувствительность тканей к инсулину СЖК, способные стимулировать воспалительные киназы IKKβ и JNК (26, 38). По-видимому, известный феномен развития ИР под влиянием ФНО-α также реализуется за счет активации JNК-1 (51). Современные исследовательские данные обосновывают представление о ведущей роли  JNК и IKKβ/NF-κB в развитии ИР и СД-2 при ВЖТ (11, 33, 64).

Экспериментальными работами показано значение активации ферментов эндоплазматического ретикулума (ЭР) в развитии ИР (34). ЭР служит хранению, вызреванию и транспортировке большинства белковых молекул, синтезируюемых клеткой. Среди множества ферментов, необходимых для вызревания протеинов, выделим IRE-1 (inositol-requiring enzyme-1) и PERК (PKR-like endoplasmatic-retikulum kinase), которые способствуют активации JNK-1 и IKKβ/NF-κB (74) и, в итоге, приводят к развитию ИР. С этими результатами хорошо согласуется факт активации ЭР при диетических моделях как ожирения, так и ИР у грызунов (55).
В связи с широким применением агонистов РРАRγ  для лечения метаболических расстройств, изменения ядерных рецепторов этого фактора транскрипции при СД-2, ожирении, ВЖТ привлекают пристальное внимание исследователей. Оказалось, что РРАRγ макрофагов определяющим образом важны для действия инсулина в мышечных и печеночных клетках (31). В этих клетках, при инактивации РРАRγ макрофагов, нарушается толерантность к глюкозе и развивается ИР. Следовательно, воспалительная инфильтрация макрофагами может приводить к ИР путем изменения рецепторов РРАRγ.

Наконец, активация оксидативного стресса, характерная для ВЖТ (см. часть 1 обзора), также способствует развитию СД-2. Накапливающиеся реактивные формы кислорода активируют такие внутриклеточные киназы как JNК, IKKβ, ПК-С, способные различными путями прерывать сигнальный путь инсулина. В развитии ИР в результате оксидативного стресса особенно  выделяется роль JNК-1 (33, 52). 

Изменения функционального состояния β-клеток

Исследования последних лет показали роль ВЖТ в развитии дисфункции β-клеток поджелудочной железы и снижении секреции инсулина. Один из механизмов заключается в экспозиции повышенной концентрацией глюкозы или СЖК, или их сочетанием (13), оказывающим токсическое влияние на β-клетки. Воздействие гипергликемии и гиперлипидемии активирует в β-клетках оксидативный стресс (46). Особенностью β-клеток является низкая продукция антиоксидантных энзимов (27, 63). Следствием этого является накопление в β-клетках реактивных форм кислорода, активирующих JNK. Последняя стимулирует фосфорилирование серина в молекуле IRS-1, что ингибирует индуцированную глюкозой секрецию инсулина в β-клетках. Ингибирование JNK у мышей с моделью СД-2 восстанавливет функцию β-клеток, уменьшает ИР и улучшает толерантность к глюкозе (13). Активация JNK рассматривается как важнейший механизм, ведущий при СД-2 к дисфункции β-клеток (41, 44). 
Другим механизмом нарушения функциональной деятельности β-клеток поджелудочной железы может быть накопление в них липидов, наблюдающееся при повышении уровня СЖК у больных СД-2 (73). Наконец, следует отметить, что адипонектин in vitro и in vivo у мышей стимулировал секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы (53). Эти результаты согласуются с обнаружением на β-клетках рецепторов А. Следовательно, одной из причин снижения секреции инсулина β-клетками может быть характерная для ВЖТ гипоадипонектинемия. 

Заключение

Открытие феномена ВЖТ при ожирении и исследование изменений в регуляторных и метаболических процессах, развивающихся вследствие воспалительной реакции, существенно дополняют и расширяют наши представления о патогенезе СД-2. Давно известная, но патофизиологически до конца неясная, высокая частота развития СД-2 при ожирении с современных позиций объясняется ВЖТ, которое служит ведущим звеном, связывающим эти состояния. Появились первые сообщения о том, что у части больных ожирением не развивается ВЖТ и именно у них не наблюдается ИР (9), считающейся характерным признаком ожирения. 
ВЖТ реализует свое диабетогенное действие различными путями. Ведущее значение имеет изменение секреции адипокинов, в первую очередь, снижение образования адипонектина и стимуляция продукции ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-6. В результате нарушаются обменные процессы, активируется липолиз в адипоцитах, в крови повышается уровень СЖК, триглицеридов, наблюдается эктопическое накопление липидов в печени, мышцах, а также β-клетках. С другой стороны, изменение содержания адипокинов в жировой ткани угнетает на рецепторном и внутриклеточном уровне действие инсулина. Адипокины, особенно, цитокины, влияют на инсулиновый сигнальный путь и меняют внутриклеточный каскад воспалительных киназ. На внутриклеточном уровне ВЖТ стимулирует секрецию цитокинов, оксидативный стресс, активирует ферменты ЭР. В результате стимулируются JNK и IKKβ/NF-κB, играющие ключевую роль в развитии ИР. JNK реализует свое действие путем стимуляции фосфорилирования аминокислоты серина в молекуле IRS-1, инактивируя тем самым важнейший внутриклеточный сигнальный путь инсулина. NF-κB , по видимому, обусловливает снижение чувствительности тканей к инсулину за счет усиления воспалительного процесса и за счет стимуляции экспрессии цитокинов. Совокупность перечисленных сдвигов обусловливает ИР. Однако ВЖТ приводит к развитию СД-2 также путем нарушения функционального состояния β-клеток и способствует прогрессированию снижения секреции инсулина.

Концепция ВЖТ как звена патогенеза СД-2 не отрицает накопленных знаний о значении метаболических нарушений в развитии СД-2. Она только дополняет их и раскрывает причины этих метаболических нарушений.

Если ВЖТ является патогенетическим фактором развития СД-2, то ставится вопрос – не влияют ли подобным образом воспалительные процессы в других органах и тканях? При анализе этого вопроса оказалось, что данные литературы весьма скудны. Учитывая, что выраженные воспалительные процессы чаще сопровождаются снижением веса тела и нарушением трофико-анаболических процессов нелогично ожидать при этих условиях развития ИР и гипергликемических состояний. Ведущим воспалительным заболеванием современности является синдром приобретенного иммунного дефицита (СПИД) при ВИЧ-инфекции. Этому синдрому посвящена необозримая литература. Исследования метаболизма при СПИДе выявили дислипидемию, проявляющуюся снижением уровня общего холестерола, ЛПНП, ЛПВП и повышением уровня триглицеридов. Изменения углеводного обмена не столь однозначны. У ВИЧ-инфицированных людей чаще развивается ИР в сравнении с неинфицированными людьми (60). Однако это скорее результат медикаментозного лечения. Исследования, проведенные до эры эффективного медикаментозного лечения ВИЧ-инфекции, не выявляли учащения ИР (32, 50). У больных сепсисом также не найдено учащения ИР и СД-2 (21). Ухудшение диабетического статуса при выраженной инфекции связывается с повышенной продукцией гормонов стресса, в первую очередь кортизола. На основании этих данных можно заключить, что лишь воспалительный процесс в жировой ткани ведет к СД-2, но не системные воспалительные заболевания или воспаление в других органах и тканях.

Гипогликемизирующее действие ныне применяющихся противовоспалительных средств убедительно демонстрирует роль ВЖТ в патогенезе СД-2. Необходимость больших доз и высокая частота побочных эффектов не позволяют использовать их для лечения СД-2. Однако поиск препаратов для целенаправленого воздействия на ВЖТ представляется весьма перспективным.

Литература

1.    Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты / Под ред. И.И.Дедова, Г.А. Мельниченко. – М., Медицинское информационное агенство. 2004. – 456 с.
2.    Шварц, В. Жировая ткань как эндокринный орган. Проблемы эндокринологии. 2009; № 1.
3.    Шварц, В. Воспаление жировой ткани (часть 1). Морфологические и функциональные проявления. Проблемы эндокринологии. 2009; № 4.
4.    AbbasiF, ChuJW, LamendolaC, etal. Discrimination between obesità and insulin resistance in the relationship with adiponectin. Diabetes. 2004; 53: 585-590.
5.    Abel ED, Peroni O, Kim JK, et al. Adipose-selective targeting of the GLUT4 gene impaires insulin action in muscle and liver. Nature. 2001; 409: 729-733.
6.    Arkan MC, Hevener AL, Greten FR, et al. IKK-beta links inflammation of obesity-related insulin resistance. Nat Med. 2005; 11: 191-198.
7.    Banerjee R  R, Lazar M A. Resistin: molecular history and prognosis. J Mol Med. 2003; 81: 218 – 226.
8.    Baron SH. Salicylates as hypoglycemic agents. Diabetes Care. 1982; 5: 64-71.
9.    Blueher M, Stumvoll M. Role of muscle and fat tissue in the pathogenesis of type 2 diabetes. Dtsch Med Wochenschr. 2006; 131: S231-S235.
10.    Boden G, Cheung P, Stein TP, et al. FFA cause hepatic insulin resistance by inhibiting insulin suppression of glycogenolysis. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002; 283(1): E12-E19.
11.    Cai D, Yuan M, Franz DF, et al. Local and systemic insulin resistance resulting from hepatic activation of IKKβand NF-κB . Nat Med. 2005; 11: 183-190.
12.    Catalan V, Gomez-Ambrosi J, Rottelar F, et al. The obestatin receptor (GPR39) is expressed in human adipose tissue and is down-regulated in obesity-associated type 2 diabetes mellitus. Clin Endocrinol (Oxf). 2007; 66: 598-601.
13.    Сeriello A. Postprandial hyperglycemia and diabetes complications: is it time to treat? Diabetes. 2005; 54: 1-7.
14.    Cheng KH, Chu CS, Lee KT, et al. Adipocytokines and proinflammatory mediators from abdominal and epicardial adipose tissue in patients with coronary artery disease. Int J Obes (Lond). 2008; 32: 268-274.
15.    Cianflone K, Xia Z, Chen L Y. Critical review of acylation-stimulating protein physiology in humans and rodens. Biochem Biophys Acta. 2003; 1609: 127 – 143.
16.    Civiterese AE. Adiponectin receptors gene expression and insulin sensitivity in non-diabetic Mexican Americans with or without a family history of type 2 diabetes. Diabetologia. 2004; 47: 816-820.
17.    Considine RV, Considine EL, Williams CJ, et al. The hypothalamic leptin receptor in humans. Identification of incidental sequence polymorphism and absence of the db/db mouse and fa/fa rat mutations. Diabetes. 1966; 19: 992-994.
18.    Сraig R, Chu WS, Elbein C. Retinol Binding Protein 4 as a Candidate Gene for type 2 Diabetes and Prediabetic Intermediate Traits. Mol Gen Metab. 2007; 90: 338-344.
19.    De Alvaro C, Teruel T, Hernandez R, Lorenzo M. Tumor necrosis factor alpha produced insulin resistance in sceletal muscle by activation of inhibitor kappaBkinase in ap38 MARK-deppendent manner. J Biol Chem. 2004; 279: 17070 – 17078.
20.    Debard C. Expression of key genes of fatty acid oxidation, including adiponectin receptors, in skeletal muscle of type 2 diabetes patients. Diabetologia. 2004; 53: 917-925.
21.    Desruisseaux MS, Nagajyothi, Trijillo ME, et al. Adipocyte, adipose tissue, and infectios disease. Infect Immun. 2007; 75: 1066-1078.
22.    Diabetologie in Klinik und Praxis. Hrsg. Von H. Mehnert. Stuttgart, NY: Thieme. 1999. 672 S.
23.    Ebstein W. Zur therapie des Diabetes mellitus, insbesondere uber die Anwendung des salicylsauren Natron bei demselben. 1876; 13: 337-340.
24.    Engeli S, Feldpausch M, Gorzelniak K, et al. Association between adiponectin and mediators of inflammation in obese women. Diabetes. 2003; 52: 942-947.
25.    Fantuzzi G, Mazzone T. Adipose tissue and atherosclerosis: Exploring the connection. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007; 27: 996-1003.
26.    Gao Z, Zhang X, Zuberi A, et al. Inhibition of insulin sensitivity by free fatty acids requires activation of multiple serine kinases in 3T3-L1 adipocytes. Mol Endocrinol. 2004; 18(8): 2024-2034.
27.    Goldstein BJ, Mahadev K, Wu X. Redox paradox: insulin action is facilitated by insulin-stimulated reactive oxygen species with multiple potential signalic targets. Diabetes. 2005; 54: 311-321.  
28.    Granner DK, O`Brien RM. Molecular physiology and genetics of NIDDM. Diabetes Care. 1992; 15: 369-395.
29.    Han TS, Sattar N, Williams K, et al. Prospective study of C-reactive protein in relation to the development of diabetes and metabolic syndrome in the Mexico City diabetes study. Diabetes Care. 2002; 25: 2016-2021.
30.    Hattori Y, Nakano Y, Hattori S, et al. High molecular weight adiponectin activates AMPK and suppressed cytokine-induced NF-kappaB activation in vascular endothelial cells. FEBS. 2008; 582: 1719-1724.
31.    Hevener AL, Olefsky JM, Reichart D, et al. Macrophage PPAR gamma is required for normal skeletal muscle and hepatic insulin sensitivity and full antidiabetic effects of thiazolidinediones. J Clin Invest. 2007; 117: 1658-1669.
32.    Heyligenberg R, Romijn JA, Hommes MJ, et al. Non-insulin-mediated glucose uptake in human immunodeficiency virus-infected men. Clin Sci (Lond). 1993; 84: 209-216.
33.    Hirosumi J, Tuncman G, Chang L, et al. A central role for JNK in obesity and insulin resistance. Nature. 2002; 420: 333-336.
34.    Hotamisligil GS. Inflammation and metabolic disorders. Nature. 2006; 444: 860-867.
35.    Hotta K, Funahashi T, Arita Y, et al. Plasma concentrations of a novel adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetes pstients. Arteriosc Thromb Vasc Biol. 2000; 20: 1595-1599.
36.    Hotta K, Funahashi T, Bodkin NL, et al. Circulating concentrations of the adipocyte protein adiponectin are decreased in parallel with reduced insulin sensitivity during the progression to tape 2 diabetes in Rhesus monkeys. Diabetes. 2001; 50: 1126-1133.
37.    Inglesias P, Alvarez-Fidalgo P, Codoceo R, et al. Lipoatrophic diabetes in an elderly woman: clinical course and serum adipocytokine conctntrations. Endocr J. 2004; 51: 279-286.
38.    Itani SI, Ruderman NB, Schmieder F, et al. Lipid-induced insulin resistance in human muscle is associated with changes in diacylglycerol, protein kinase C, and IkappaB-alpha. Diabetes. 2002; 51: 2005-2011.
39.    Juhan-Vague I, Alessi M C, Mavri A, Morange P. Plasminogen activator inhibitor-1, inflammation, obesity, insulin resistence and vascular risk. J Thromb Haemost. 2003; 1: 1575 – 1579.
40.    Judkin JS. Inflammation, obesity, and the metabolic syndrome. Horm Metab Res. 2007; 39 (10): 707-709.
41.    Kaneto H, Xu G, Fujii N, et al. Involvement of c-Jun N-terminal kinase in oxidative stress-mediated supression of insulin gene expression. J Biol Chem. 2002; 277: 30010-30018.    
42.    Kern PA, Di Gregorio GB, Lu T, et al. Adiponectin expression from human adipose tissue: Relation to obesity, insuline resistance, end tumor necrosis factor- expression. Diabetes. 2003; 52: 1779-1785.
43.    Kim JK, Fillmore JJ, Sunshine MJ, et al. PKC-theta knockout mice are protected from fat-induced insulin resistance. J Clin Invest. 2004; 114(6): 823-827.
44.    Lamb RE, Goldstein BJ. Modulating an oxidative-inflammatory cascade: potential new treatment strategy for improving glucose metabolism, insulin resistance, and vascular function. Int J Clin Pract. 2008; 62: 1087-1095.
45.    Larsen CM, Faulenbach M, Vaag A, et al. Interleukin-1-receptor antagonist in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2007 ; 356 : 1517-1526.
46.    Laybutt DR, Kaneto H, Hasenkamp W, et al. Increased expression of antioxidant and antiapoptotic genes in islets that may contribute to β-cell survival during chronic hyperglycemia. Diabetes. 2002; 51: 413-423.
47.    Lindsay RS, Funahashi T, Hanson RL, et al. Adiponectin and development of type 2 diabetes in the Pima Indian population. Lancet. 2002; 360: 226-228.
48.    Ma L J, Mao S L, Taylor K L, et al. Prevention of obesity and insulin resistence in mice lacking plasminogen activator inhibitor – 1. Diabetes. 2004; 53: 336 – 346.
49.    Mao X, et al. APPL1 binds to adiponectin receptors and mediates adiponectin signalling and function. Nat Cell Biol. 2006; 8: 516-523.
50.    Mauss S, Wolf E, Jaeger H. Impaired glucose tolerance in HIV-positive patients receiving and those not receiving protease inhibitors. Ann Intern Med. 1999; 130: 162-163.
51.    Nishikawa T, Kukidome D, Sonoda K, et al. Impact of mitochondrial ROS production in the patogenesis of insulin resistance. Diabetes Res Clin Pract. 2007; 77 (Suppl. 1): S161-164.
52.    Nisoli E, Clementi E, Carruba MO, et al. Detective mitochondrial biogenesis. A hallmark of the high cardiovascular risk in the metabolic sindrome? Circ Res. 2007; 100: 795-806.
53.    Okamoto M, Ohara-Imaizumi M, Kubota N, et al. Adiponectin induced secretion in vitro and in vivo at a low glucose concentration. Diabetologia. 2008; 51: 516-519
54.    Ouchi N, Kihara S, Arita Y, et al. Adiponectin, an adipocyte-derived plasma protein, inhibits endothelial NF-kB signalling through a cAMP-dependent pathway. Circulation. 2006; 120: 1296-1301.
55.    Ozcan U, Cao Q, Yilmaz E, et al. Endoplasmic reticulum stress links obesity, insulin action, and type 2 diabetes. Science. 2004; 306: 457-461.
56.    Park K G, Park K S, Kim M J, et al. Relationship between serum adiponectin and leptin concentrations and body fat distribution. Diabetes Res Clin Pract. 2004; 63: 135 – 142.
57.    Pedula KL, Nichols GA, Hillier TA. Diabetes is associated with inflammation independent of obesity: a community-based sample of routine care patients. Diabetologia. 2007; 50: S118. Abstract 267.
58.    Ravussin E, Smith SR. Increased fat intake, impaired fat oxidation, and failure of fat cell proliferation result in ectopic fat storage, insulin resistance, and type 2 diabetes mellitus. Ann NY Acad Sci. 2002; 967: 363-378.
59.    Retnakaran R, Hanley AJG, Raif N, et al. Reduced adiponectin concentrations in women with gestational diabetes. Diabetes Care. 2004; 27: 799-800.
60.    Rockstroh JK, Vogel M. Metabolische Veranderungen unter HIV-Therapie. Diabetes Stoffwech Herz. 2008; 17: 289-297.
61.    Ruan H, Lodisch H F. Insulin resistance in adipose tissue: direct and indirect effects of tumor necrosis faktor - . Cytokine Growth Faktor Rew. 2003; 14: 447 – 455.
62.    Ruan H, Miles P D, Ladd C M. Profiling gene transcription in vivo reveals adipose tissue as an immediate target of tumor necrosis factor-α: implications for insulin resistence. Diabetes. 2002; 51: 3176 – 3188.
63.    Seghrouchni I, Drai J, Bannier E, et al. Oxidative stress parameters in type 1, type 2 and insulin-treated type 2 diabetes mellitus; insulin treatment efficiency. Clin Chem Acta. 2002; 321: 89-96.
64.    Shoelson SE, Lee J, Goldfine AB. Inflammation and insulin resistance. J Clin Invest. 2006; 116: 1793-1801.
65.    Soodini G R, Hamdy O. Adiponectin and Leptin in Relation to Insulin Sensitivity. Metab Syndrome and Rel Disoders. 2004; 2: 114 – 123.
66.    Spranger J, Kroke A, Mohlig M, et al. Adiponectin and protection against type 2 diabetes mellitus. Lancet. 2003; 361: 226-228.
67.    Takebayashi K, Suetsugu M, Matsutomo R, et al. Correlation of high-sensitivity C-reactive protein and plasma fibrinogen with individual complications in patients with type 2 diabetes. South Med J. 2006; 99: 23-27.
68.    Targher G, Bertolini L, Scala L, et al. Decreased plasma adiponectin concentrations are closely associated with non-alcoholic hepatic steatosis in obese individuals. Clin Endocrinol. 2004; 61: 700-703.
69.    Thamer C, Machann J, Haap M, et al. Reduced insulin effect in subclinical fatty liver. Dtsch Med Wochenschr. 2004; 129: 872-875.
70.    Thamer C, Machann J, Tschritter O, et al. Relationship between serum adiponectin concentration and intramyocellular lipid stores in humans. Horm Metab Res. 2002; 34:    
71.    Tilg H, Moschen AR. Inflammatory mechnisms in the regulation of insulin resistance. Mol Med. 2008; 14: 222-231.
72.    Tomas E, Tsao TS, Saha AK, et al. Enhanced muscle fat oxidation and glucose transport by ACRP30 globular domain: acetyl-CoA carboxylase inhibition and AMP-activated protein kinase activation. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99: 16309-16313.
73.    Unger RH, Orci L. Lipotoxic diseases of nonadipose tissues in obesity. Int J Obes Relat Metab Disord. 2000; 24(Suppl. 4): S28-32.
74.    Urano F, Wang X, Bertolotti A, et al. Coupling of stress in the ER to activation of JNK protein kinases by transmembrane protein kinase IRE-1. Science. 2000; 287: 664-666.
75.    Utzschneider KM, Carr DB, Tong J, et al. Resistin is not associated with insulin sensitivity or the metabolic syndrome in humans. Diabetologia. 2005; 48: 2330-2333.
76.    Weinstein AR, Sesso HD, Lee IM, et al. Relationship of physical activity vs body mass index with type 2 diabetes in women. JAMA. 2004; 292: 1188-1194.
77.    Weisberg SP, et al. CCR2 modulates inflammatory and metabolic effects of high-fat feeding. J Clin Invest. 2006; 116: 115-124.
78.    Williamson RT. On the treatment of glucosuria and diabetes mellitus with sodium salicylate. Br Med J. 1901; 1: 760-762.
79.    Yamauchi T, Kamon J, Waki H, et al. The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nat Med. 2001; 7: 941-946.
80.    Yang RZ, Lee MJ, Hu H, et al. Identification of omentin as a novel depot-specific adipokine in human adipose tissue: possible role in modulating insulin action. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006; 290: E1253-E1261.
81.    Yin MJ, Yamamoto Y, Gaynor RB. The anti-inflammatory agents aspirin and salicylate inhibit the activity of I(kappa)B kinase-beta. Nature. 1998; 396: 77-80.
82.    Youn BS, Kloting N, Kratzsch J, et al. Serum vaspin concentrations in human obesity and type 2 diabetes. Diabetes. 2008; 57: 372-377.
83.    Yuan M, Konstantinopoulos N, Lee J, et al. Reversal of obesity- and diet-induced insulin resistance with salicylates or targeted disruption of Ikkbeta. Science. 2001; 293: 1673-1677.
84.    Zulet MA, Puchau B, Navarro C, et al. Inflammatory biomarkers : the link between obesity and associated pathlogies. Nutr Hosp. 2007; 22 (5): 511-527.).

 

Часть 3. Патогенетическая роль в развитии атеросклероза.

 

Число людей с ожирением в последние десятилетия стремительно нарастает. Сегодня во всем мире более 300 млн. людей страдают ожирением (индекс массы тела [ИМТ] больше 30 кг/м²), еще 800 млн. имеют повышенный вес (ИМТ = 25-30 кг/м²) [40]. Повышение веса  -известный и независимый фактор развития атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), включая ишемическую болезнь сердца (ИБС) и острый инфаркт миокарда [9]. Причем решающим фактором является локализация жировой ткани. Висцеральное ожирение, абдоминальное накопление жира сопровождается особено высоким риском ССЗ. В исследовании Honolulu Heart Study, в котором в течение более 12 лет наблюдали 8000 мужчин, еще почти 20 лет назад было показано, что при абдоминальном ожирении, даже при нормальном ИМТ, риск ИБС существенно повышен [20]. Эти данные были подтверждены при измерении окружности талии, отражающей выраженность висцерального ожирения [15]. Аналогичные результаты демонстрирует исследование INTERHEART, проведенное в 52 странах, в котором найдено, что абдоминальное ожирение является независимым фактором риска инфаркта миокарда, сопоставимым по значимости с сахарным диабетом 2-го типа (СД-2) [116]. 

В последние годы установлено, что ожирение, в первую очередь висцеральное ожирение, сопровождается воспалением жировой ткани (ВЖТ), характеризующимся повышением образования и секреции цитокинов и хемокинов, изменением экспрессии адипокинов. Эти сдвиги способствуют атерогенезу, а также развитию инсулинрезистентности (ИР), которая, в свою очередь, имеет патогенетическое значение при атеросклерозе и тесно ассоциирована с кардиоваскулярной заболеваемостью и смертностью. Локальное воспаление жировой ткани сопровождается хроническим слабо выраженным системным воспалением. Ведущим проявлением этого системного воспаления является повышение уровня маркеров воспаления, в первую очередь, С-реактивного белка (СРБ). СРБ является независимым предикатором ССЗ [80]. Лечебные мероприятия, снижающие уровень СРБ, уменьшают риск ССЗ [76].

Морфологические и функциональные проявления ВЖТ описаны в первой части этого обзора [1]. В данном разделе мы представляем результаты научных исследований последнего десятилетия, раскрывающие роль и механизм влияния ВЖТ на развитие атеросклероза.
Жировая ткань метаболически весьма активна и относится к числу высоко васкулиризированных органов, способных регулировать сосудистый тонус [99]. Жировая ткань также является эндокринным органом, секретирующим более 30 гормоноподобных субстанций, регулирующих обменные и иммунные процессы. Причем метаболическая и секреторная активность висцерального жира выше, чем подкожного, что соответствует представлению о его большей значимости в развитии атеросклероза. Примечательно, что периваскулярный жир по своим характеристикам схож с висцеральным. Пространственная близость периваскулярного жира к эндотелию сосудов делают его в свете анализируемой проблемы чрезвычайно интересным.

Патогенетические механизмы развития атеросклероза при ВЖТ

Согласно современным представлениям в патогенезе атеросклероза решающую роль играет воспаление сосудистой стенки [84]. Начальным этапом атерогенеза является эндотелиальная дисфункция, ведущая к повышению проницаемости сосудистой стенки, адгезии лимфоцитов, накоплению липидов и образованию пенистых клеток, пролиферации гладкомышечных клеток, тромбообразованию [92]. В итоге развиваются функциональные и морфологические изменения, соответствующие различным стадиям атеросклероза. ВЖТ реализует свое атерогенное действие различными путями. Как хронический слабой степени выраженный процесс ВЖТ проявляет свои эффеты не только локально, но и на системном уровне, включая стенку артериальных сосудов. По-видимому, в этом процессе участвуют иммунные реакции, а также цитокины. Такие адипокины, как адипонектин, лептин, резистин, ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАП-1), компоненты ренин-ангиотензиновой системы, также участвуют в воспалительной реакции. Однако их патогенетическая роль заключается не столько в активации воспалительного процесса в стенке сосудов, сколько в развитии атерогенных сдвигов метаболизма. Связанное с метаболическими сдвигами развитие ИР несомненно играет важную, если не определяющую роль, в патогенезе атеросклероза. Наконец, характерные для ожирения изменения липидного обмена вызывают хорошо известные атерогенные сдвиги в стенке артериальных сосудов.

А. Иммунная система. Макрофаги

В 1-й части обзора мы описали изменения иммунных клеток при ВЖТ, их активацию и проникновение в жировую ткань [1]. Инициальным фактором этой реакции является образование и секреция адипоцитами хемокинов [108]. Среди последних наибольшее значение имеет МСР-1 (monocyte chemoattractant protein-1) и его рецептор CCR2 (chemokine receptor 2). Хемокины способствуют адгезии моноцитов и их проникновению через эндотелий сосудов в экстравазат жировой ткани с последующим преформированием в макрофаги. Аналогичным образом регулируется и осуществляется рекрутирование лейкоцитов в сосудистую стенку. Миграция лейкоцитов контролируется их взаимодействием с эндотелиальными клетками и протекает в ряде последовательных шагов: связывание с адгезивными молекулами, перекатывание (роллинг), активация, прикрепление лейкоцитов к стенке сосуда, экстравазация. Решающим в этом процессе является адгезия молекул, которые экспримируются на поверхности как лейкоцитов, так и эндотелиальных клеток [28]. Нестимулированные лейкоциты без этих адгезивных молекул не реагируют с сосудистой стенкой. Протеины семейства селектин (Р-селектин и Е-селектин) обеспечивают первичную активацию лейкоцитов [28], перекатывание (роллинг) лейкоцитов к эндотелию и их связывание с ICAM (intercellular adhesion molecule) и VCAM (vascular cell adhesion molecule), локализованных на поверхности эндотелиальных клеток. Затем, с участием РЕСАМ-1 (platelet/endothelial cell adhesion molecule-1) лейкоциты проникают в артериальную стенку и превращаются в макрофаги. Роль макрофагов в прогрессировании атеросклероза довольно хорошо продемонстрирована в многочисленных исследованиях. Наиболее существенным является их способность  секретировать цитокины и хемокины и тем самым поддерживать воспалительный процесс в стенке сосуда. Активированные макрофаги способны к синтезу индуцируемой NO-синтазы и реактивных форм кислорода. Как полагают, именно эти факторы усугубляют эндотелиальную дисфункцию, способствуют миграции и пролиферации гладкомышечных клеток, и в итоге, к формированию атеросклеротической бляшки.

Воспалительной реакции в сосудистой стенке и ее инфильтрации способствуют, наряду с макрофагами стенки сосудов, также клетки жировой ткани – адипоциты, макрофаги. Пока не удалось ни in vivo, ни in vitro разграничить эффекты макрофагов сосудистой стенки и эффекты клеток жировой ткани. Патогенетическая роль последних в развитии атеросклероза подразумевается, однако убедительных доказательств мы пока не имеем. Особенно подчеркивается значение макрофагов периваскулярного жира. При воспалительной реакции в висцеральном жире число макрофагов резко возрастает и может составлять до 40% всех клеток [107]. Культура макрофагов, полученных из жировой ткани при ожирении, содержит в повышенных концентрациях такие цитокины как фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) и интерлейкин-6 (ИЛ-6). Эти же цитокины продуцируются адипоцитами. Разграничить источники цитокинов в жировой ткани практически невозможно. В последнее время все большее распространение находит представление о том, что провоспалительные цитокины при ожирении продуцируются не столько адипоцитами, сколько макрофагами жировой ткани. Цитокины выделяются в кровь и действуют системно. Однако их концентрация в интерстиции жировой ткани в сто раз выше, чем в плазме крови [24, 105]. Несомненное паракринное действие этих цитокинов может дискутироваться как фактор патогенеза атеросклероза.

Б. Адипокины, цитокины

Изменения секреции адипокинов и цитокинов при ожирении играют патогенетическую роль в развитии атеросклероза, ИР, МС, СД-2, а также ВЖТ. С другой стороны, именно ВЖТ придается ведущее значение при нарушении образования и секреции адипокинов и цитокинов. ВЖТ при ожирении сопровождается повышением секреции лептина, резистина, адипсина, ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1), апелина, оментина, васпина, ретинол-связывающего протеина-4, компонентов ренин-ангиотензиновой системы, провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1), хемокинов (МСР-1, RANTES). Секреция таких адипокинов как висфатин, адипонектин при ВЖТ, наоборот, снижена. Степень сдвига уровня этих субстанций коррелирует с ожирением, причем в большей степени с увеличением массы висцерального жира. 

Адипонектин -  играет протективную роль как в отношении сосудистой стенки, так и ИР. При низком уровене адипонектина частота различных ССЗ возрастает. Его секреция снижена у больных с манифестной формой ИБС независимо от возраста, веса и других факторов риска [59, 66], и резко падает при остром инфаркте миокарда [55]. Высокий уровень адипонектина ассоциируется с низким риском развития инфаркта миокарда у мужчин [78] и уменьшением риска ИБС у лиц с диабетом [87]. Гипоадипонектинемия сопровождается атерогенным профилем липидов, выражающимся гипертриглицеридемией [49, 100], повышенным уровнем ЛПНП [49, 91], низким уровнем ЛПВП [49, 100]. Также найдена достоверная зависимость между секрецией адипонектина и артериальным давлением [45], дисфункцией эндотелия [94], утолщением стенки сосудов [56]. 

Антиатерогенное действие адипонектина наглядно демонстрируется на мышах. Его введение животным с индуцированным дефектом этого адипокина тормозило атерогенез [70]. При отсутствии аполипопротеина-Е, закономерно сопровождающимся атеросклерозом, введение рекомбинантного адипонектина предотвращало развитие атеросклеротических бляшек [112]. При экспериментальной травме сосудов у мышей без адипонектина наблюдается достоверное утолщение интимы и чрезмерная пролиферация гладкомышечных клеток сосудистой стенки [58]. Это согласуется с данными об ингибирующем влиянии адипонектина на пролиферацию гладкомышечных клеток [3]. Кроме того, он модифицирует отдельные функции моноцитов/макрофагов: тормозит рост клеток предшественников миеломоноцитов, фагоцитоз, продукцию ФНО-α макрофагами [114], а также угнетает превращение макрофагов в пенистые клетки [73] – важнейший этап атерогенеза. Адипонектин угнетает адгезию моноцитов к эндотелию, стимулированную ФНО-α [72].

Адипонектин стимулирует в культуре эндотелиальных клеток синтез оксида азота, что может быть объяснением его положительного влияния на эндотелиальную дисфункцию [11]. Этим же механизмом объясняется антиапоптозный эффект адипонектина в отношении эндотелиальных клеток [54]. Он также способствует новообразованию сосудов [74]. 

Адипонектин ингибирует апоптоз миоцитов и фибробластов сердца  при экспериментальном ишемическом стрессе [88]. У мышей с индуцированным дефектом адипонектина ишемия сердца, вызываемая пережиманием сосудов, ведет к более обширному инфаркту, чем в контрольной группе животных [88]. Величина инфаркта коррелировала со степенью усиления апоптоза кардиальных клеток и уровнем экспрессии ФНО-α. Введение рекомбинантного адипонектина за 30 мин до пережатия сосудов, во время и спустя 15 мин после пережатия достоверно уменьшало размеры инфаркта [88]. Эти результаты обосновывают перспективность применения адипонектина в острый период инфаркта миокарда, особенно в свете данных, что последний у людей сопровождается падением секреции данного адипокина [55]. 

Лептин, как и адипонектин, секретируется лишь адипоцитами. Найдено, что у мышей с дефицитом лептина под влиянием жировой диеты атеросклероз не развивается, в то время как его экзогенное введение усиливает пролиферацию интимы артерий [86]. Лептин способствует оксидативному стрессу, экспрессии адгезивных молекул, стимулирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных и гладкомышечных клеток. Он также активирует такие воспалительные клетки как макрофаги, нейтрофильные гранулоциты  и Т-лимфоциты, стимулируя в них секрецию цитокинов [26]. У мышей показано усиление тромбообразования под действием лептина, а на тромбоцитах обнаружены рецепторы лептина. Соответственно, лептин обладает протромбогенным эффектом [57]. Наряду с этим известны  антифибринолитические свойства лептина [16]. Этот адипокин способен также повышать артериальное давление [12] и способствовать развитию ИР. Перечисленные свойства объясняют проатерогенное действие лептина.

Резистин – секретируется макрофагами и коррелирует с маркерами воспалительного процесса. Его уровень в крови повышен у лиц с атеросклерозом и ассоциируется со степенью сужения коронарных артерий [65]. В группе из 879 больных резистин проявил себя как предикатор атерогенеза [79]. Однако, другие исследователи у 525 больных не нашли корреляции между уровнем резистина и выраженностью атеросклероза [60]. In vitro показано провоспалительное действие этого адипокина. Резистин повышает в эндотелиальных клетках секрецию адгезивных молекул [102], а также ИАП-1 и вазоконстриктора эндотелин-1. Под действием резистина стимулируется миграция гладкомышечных клеток. Гистохимическим методом показано, что резистин в атеросклеротических бляшках соседствует с макрофагами [47]. Обработка макрофагов резистином приводила к накоплению в них липидов, а также к повышению секреции провоспалительных цитокинов [89, 111]. 

ИАП-1 - тормозит фибринолиз и, тем самым, способствует образованию тромбов. Это имеет решающее значение для тромбообразования при нарушении целостности атеросклеротических бляшек. У мышей с дефицитом ИАП-1 удлиняется интервал между моментом нарушения целостности бляшек и образованием тромба [21. Однако при остром инфаркте миокарда не найдено изменений уровня ИАП-1 в крови [98].

Ренин-ангиотензиновая система (РАС). При ВЖТ адипоциты продуцируют в повышенных количествах ренин, ангиотензиноген, ангиотензин-1 (АТ-1) и -2 (АТ-2), рецепторы к ангиотензиногенам, ангиотензинпревращающий фермент. Наряду с известной ролью РАС в развитии артериальной гипертонии также установлено ее значение в атерогенезе. АТ-2, стимулируя экспрессию  МСР-1 и других адгезивных молекул, усиливает образование пенистых клеток в стенке сосудов из макрофагов [97]. Введение АТ-2 животным приводило к накоплению макрофагов в стенке артерий [106]. Наконец АТ-2 усиливает метаболизм оксида азота и образование реактивных форм кислорода, что ведет к повреждению сосудов.

ФНО-α - стимулирует адгезивные молекулы эндотелия, повышает их синтез эндотелиальными и гладкомышечными клетками, способствуя тем самым проникновению воспалительных клеток в сосудистую стенку. ФНО-α уменьшает образование оксида азота, что угнетает дилатацию сосудов и способствует дисфункции эндотелия [42]. Кроме того, ФНО-α повышает уровень СЖК, что благоприятствует как ИР, так и формированию атерогенного липидного профиля. Лечение инфликсимабом (антитела к ФНО-α) у больных ревматоидным артритом уменьшало эндотелиальную дисфункцию и показатели воспаления [7]. 

ИЛ-6 также участвует в патогенезе атеросклероза. По-видимому, ведущее значение в механизме его патогенетического действия принадлежит развитию ИР за счет прерывания внутриклеточного сигнального пути инсулина. Кроме того, он стимулирует продукцию триглицеридов. При исследовании 306 больных СД-2 старше 40 лет найдено, что, несмотря на повышенный уровень показателей системного воспаления, выраженность атеросклероза коронарных артерий (определявшегося электронной компьютерной томографией) коррелирует с уровнем ИЛ-6 в плазме крови, но не с уровнем СРБ [85]. У больных гипертонией найдена тесная коррелятивная связь функционального состояния эндотелия и содержания  ФНО-α и ИЛ-6 в крови [67]. Авторы пришли к выводу, что эти цитокины играют важную роль в развитии А при системном воспалении.

ИЛ-1. Этот провоспалительный цитоген изучен сравнительно мало. В моделях атеросклероза у животных находили повышение уровня ИЛ-1 и уменьшение экспрессии рецептора этого цитокина Il-1Ra [69]. Противоположные результаты получены при исследовании людей: у них выявлена обратная корреляция между толщиной интимы сонной артерии и содержанием ИЛ-1 в крови [51]. Сообщалось об отрицательной корреляции между продукцией ИЛ-1 и секрецией растворимой фракции эндотелиальных адгезивных молекул [19]. Выраженность коронаросклероза, определявшейся при коронароангиографии, прямо коррелировала с секрецией антагониста рецептора ИЛ-1 [37]. Противоречивость данных пока не позволяет однозначно определить роль ИЛ-1 в патогенезе атеросклероза.

Интерферон-гамма (IFN-γ) секретируется Т-клетками, макрофагами, гладкомышечными клетками сосудов и играет роль в патогенезе атеросклероза [95]. У мышей без этого цитокина замедляется развитие атеросклероза, а введение IFN-γ его ускоряет [109]. IFN-γ стимулирует в макрофагах секрецию ФНО-α и ИЛ-6 и действует синергично с ними, стимулируя продукцию металопротеиназ, реактивных форм кислорода, факторов роста. Кроме того, IFN-γ препятствует обратному транспорту холестерола из стенки сосудов [77], способствует атерогенной модификации липидов, активирует гликосфинголипиды и ганглиозиды, присутствующие в атеросклеротической бляшке [31]. Таким образом, IFN-γ, наряду с ФНО-α и ИЛ-6, является не только компонентом иммунной системы, но и играет роль в развитии атеросклероза при воспалительном процессе.

В. Инсулинрезистентность

Механизм атерогенеза при ИР связывается с развитием дислипидемии, гипергликемии и гипертонии. Для ИР характерно повышение триглицеридов и снижение ЛПВП в крови. Задолго до развития нарушения обмена глюкозы при ИР повышается уровень СЖК, обусловленный уменьшением угнетения липолиза инсулином [104], а также нарушением накопления жирных кислот в адипоцитах [27]. Увеличение поступления липидов из различных источников (СЖК из жировой ткани; эндоцитоз липопротеинов, богатых триглицеридами; новообразование липидов при липогенезе) ведет к стабилизации аполипопротеина В (апоВ), наиболее существенного липопротеина в составе ЛПОНП. При ИР также уменьшена активность липопротеинлипазы, основного медиатора клиренса ЛПОНП. Совокупность чрезмерного поступления жирных кислот и ограниченной деградации апоВ объясняет типичную для ИР гипертриглицеридемию.  
Повышение уровня ЛПОНП, богатых триглицеридами, сочетается при ИР с нарушениями метаболизма ЛПВП  [33]. За счет активации белка, трансферирующего эстерифицированный холестерол, последний в ЛПВП замещается триглицеридами из ЛПОНП. В результате образуется ЛПОНП, обогащенный холестеролом, и ЛПВП, обогащенный триглицеридами. Последний разрушается печеночной липазой, активированной при ИР. В результате уровень ЛПВП при ИР снижается.

Имеется много доказательств значения повышенного уровня триглицеридов и уменьшения ЛПВП в патогенезе атеросклероза [93]. Усиление атеросклероза при ИР объясняется внедрением атерогенных ЛПОНП в стенку сосудов и нарушением обратного транспорта холестерола из стенки сосудов при недостатке ЛПВП.

Многие лица с ИР имеют повышенный уровень глюкозы, не достигающий показателей, характерных для диабета, однако достаточный для развития атеросклероза. Эпидемиологические наблюдения показали, что имеется прямая корреляция между ССЗ и гликемией, начиная с уровня 3,9 ммоль/л и НbА1с – с 5 % [13, 52].

Значение гипертонии для атерогенеза общеизвестно, хотя при ИР в сравнении с дислипидемией и гипергликемией оно не столь велико. Процентуально лиц с гипертонией при ИР меньше, чем лиц с дислипидемией [56]. По-видимому, гипертония при ИР развивается вследствии нейро-эндокринных нарушений. Инфузия жирных кислот в портальную вену ведет к активации симпатической нервной системы и повышает артериальное давление у грызунов [38]. Ожирение сопровождается активацией симпатической нервной системы, что может повышать резорпцию натрия [4], обусловливая гипертонию. Кроме того, характерные для ИР гипоадипонектинемия и гиперлептинемия, также способствует повышению артериального давления [4]. 

Г. Периваскулярная жировая ткань (ПЖТ).

Артерии окружены жировой тканью, которая длительное время рассматривалась как фактор механический, защищающий и поддерживающий сосуд в его ложе. В последнее время показано, что ПЖТ по своим свойствам близка к висцеральному жиру и играет активную метаболическую и эндокринную роль [39]. В ПЖТ обнаружены в довольно большом количестве окончания нервных волокон симпатической нервной системы. Последнее послужило основанием говорить об «оси мозг-сосуды» в которой ПЖТ играет центральную роль [39]. Убедительно продемонстрировано, что ПЖТ секретирует вазодилататорные субстанции и уменьшает вазоконстрикторные эффекты таких субстаций как фенилэфрин, серотонин, ангиотензин II [35]. Сосудорасширяющее действие ПЖТ осуществляется также путем стимуляции высвобождения оксида азота эндотелиальными клетками и последующей активаций кальциевых каналов. Кроме того, в ПЖТ независимым от эндотелия путем, образуется пероксид водорода, который способствует последующей релаксации гладкомышечных клеток [29]. У мышей с ожирением вазодилататорные эффекты ПЖТ были ослаблены и улучшались под влиянием аторвастатина [30]. ПЖТ секретирует ИЛ-6, ФНО-α, проатерогенные хемокины и пептиды, стимулирующие ангиогенез [96]. Эти факторы, действуя паракринным путем, нарушают функцию и структуру сосудистой стенки, включая стимуляцию хронического воспаления, дисрегуляцию сосудистого тонуса, пролиферацию гладкомышечных клеток, активацию неоангиогенеза. Таким образом, воспалительный процесс в ПЖТ может играть важную, если не ключевую, роль в развитии атеросклероза и его осложнений при ожирении. 

Заключение

До сих пор не совсем ясно, почему при ожирении и связанных с ним МС и СД-2 развивается атеросклероз. Из представленного обзора следует, что одним из механизмов может быть ВЖТ. С нашей точки зрения, ВЖТ является первоначальным звеном в цепи изменений, ведущих при ожирении к атеросклерозу. Анализ результатов клинических и экспериментальных исследований позволяет заключить, что атерогенное действие ВЖТ реализуется за счет трех механизмов: 1) путем распространения воспалительной реакции на интиму сосудов (по-видимому, ведущее значение при этом принадлежит воспалению ПЖТ); 2) путем изменения секреции адипокинов, обусловливающим эндотелиальную дисфункцию, гипертензию, протромботический эффект, проатерогенный липидный профиль; 3) путем развития ИР. По-видимому, патогенетическое значение ВЖТ заключается, в первую очередь, в развитии эндотелиальной дисфункции, инициирующей атерогенез. Несомненно, что и на последующих этапах атеросклероза, вплоть до развития атеросклеротической бляшки и нарушения ее целостности, изменения секреции адипокинов и цитокинов при ВЖТ играют определенную роль: способствуют накоплению липидов в интиме сосудов, образованию пенистых клеток, миграции и увеличению количества гладкомышечных клеток, тромбообразованию.

Исходя из гипотезы о ВЖТ как начального фактора атеросклероза, профилактические и лечебные усилия должны предусматривать воздействие на него. Пока нет специальных методов лечения ВЖТ. Однако поиск таковых с целью последующего применения при атеросклерозе несомненно перспективен и будет способствовать решению этой уже столетия актуальной и современной проблемы. 


Литература

1.    Шварц В. // Воспаление жировой ткани (часть 1). Морфологическиеифункциональныепроявления. - Проблемыэндокринологии. - 2009. № 4.
2.    Abramson JL, Vaccarino V. // Relationship between physikal activity and inflammation among apparently healthy middle-aged older US adults. – Arch. Intern. Med. – 2002. – V. 162. – P. 1286-1292.
3.    Arita Y, Kihara S, Ouchi N, et al. // Adipocyte-derived plasma protein adiponectin acts as a platelet-derived growth factor – induced common postreceptor signal in vascular smooth muscle cell. - Circulation. – 2002. – V. 105. - P. 2893 – 2898.
4.    Bernal-Mizrachi C., et al. // Respiratory uncoupling lowers blood pressure through a leptin-dependent mechanism in genetically obese mice. - Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2002. – V. 22. - P. 961–968. 
5.    Bodles AM, Varma V, Yao-Borengasser A, et al. // Pioglitazone induced apoptosis of macrophages in human adipose tissue. – J. Lipid. Res. – 2006. - M600235-MJLR200.
6.    Bonora E., et al. // Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders: the Bruneck Study. - Diabetes. – 1998. - V. 47. – P. 1643–1649. 
7.    Bosello S, Santoliquido A, Zoli A, et al. // TNF-alpha blockade induces a reversibile but transient effect on endothelial dysfunction in patients with long-standing severe rheumatoid arthritis. – Clin. Rheumatol. – 2008. - V. 27. - P. 833-839.
8.    Bullkao C, Ribeiro-Filho FF, Sanudo A, et al. // Effects of simvastatin and metformin on inflammation and insulin resistance in individuals with mild metabolic syndrome. – Am. J. Cardiovasc. Drugs. - 2007. - V.7. -  P. 219-224.
9.    Calle EE, Thun MJ, Petrelli JM, et al. // Body-mass index and mortality in a prospective cohort of U.S. adults. – N. Engl. J. Med. – 1999. – V. 341. - P. 1097-1105.
10.    Castrillo A, Tontonoz P. // Nuclear receptors in macrophage biology: at the crossroads of lipid metabolism and inflammation. – Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. – 2004. V. 20. – P.  455-480.
11.    Chen H, Montagnani M, Funahashi T, et al. // Adiponectin stimulates production of nitric oxide in vascular endothelial cells. – J. Biol. Chem. – 2003. - V. 278. – P.  45021 – 45026.
12.    Correia MI, Morgan DA, Sivitz WI, et al. // Leptin acts in the central nervous system to produce dose-dependent changes in arterial pressure. - Hypertension. – 2001. – V. 37. – P. 936-942.
13.    Coutinho M., Gerstein H.C., Wang Y., Yusuf S. // The relationship between glucose and incident cardiovascular events. A metaregression analysis of published data from 20 studies of 95,783 individuals followed for 12.4 years. - Diabetes Care. – 1999. – V. 22. – P.  233–240. 
14.    Croci T, Zarini E. // Effect of the cannabinoid CB1 receptor antagonist rimonabant on nociceptive responses and adjuvant-induced arthritis in obese and lean rats. – Br. J. Pharmacol. – 2007. – V. 150. – P.  559-566.
15.    Dagenais GR, Yi Q, Mann JF, et al. // Prognostic impact of body weight and abdominal obesity in women and men with cardiovascular disease. – Am. Heart. J. -  2005. – V. 149 - P. 54-60.
16.    Dandona P., Aljada A., Chaudhuri A., et al. // Metabolic syndrome: a comprehensive perspective based on interaction between obesity, diabetes, and inflammation. -Circulation. - 2005. - Vol. 111. – P. 1448-1454.
17.    De JJ, Kooy A, Lehert P, et al. // Effects of short-term treatment with metformin on markers of endothelial function and inflammatory activity in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled trial. – J. Intern. Med. – 2005. – V. 257. – P. 100-109.
18.    De Mello VD, Kolehmainen M, Schwab U, et al. // Effect of weight loss on cytokine messenger RNA expression in peripheral blood mononuclear cells of obese subjects with the metabolic syndrome. - Metabolism. – 2008. – V. 57 (2). – P.  192-199.
19.    Dessein PH, Joffe BI, Singh S. // Biomarkers of endothelial dysfunc¬tion, cardiovascular risk factors and atherosclerosis in rheumatoid arthritis. -  Arthritis. Res. Ther. – 2005. – V.7. – P. R634–643.
20.    Donahue RP, Abbott RD, Bloom E, et al. // Central obesity and coronary heart disease in men. - Lancet. – 1987. – V. 1. - P. 821-824.
21.    Eitzman DT, Westrick RJ, Xu Z, et al. // Plasminogen activator inhibitor-1 deficiency protect against atherosclerosis progression in the mouse carotid artery. -  Blood. – 2000. – V. 96. – P. 4212-4215.
22.    Ersoy C, Kiyici S, Budak F, et al. // The effect of metformin treatment on VEGF and PAI-1 levels in obese type 2 diabetic patients. - Diabetes Res. Clin. Pract.- 2008. – V. 3. – P. 256-265.
23.    Esposito K, Pontillo A, Di Palo C, et al. // Effect of weight loss and lifestyle changes on vascular inflammatory markers in obese women: a randomized trial. - Jama. – 2003. - V. 289. – P. 1799-1804.
24.    Fain J M, Madan A K, Hiler M L, et al. // Comparision of the release of adipokines by adipose tissue, adipose tissue matrix, and adipocytes from visceral and subcutaneous abdominal adipose tissues of obese humans. - Endocrinology. – 2004. – V. 145. – P. 2273 - 2282. 
25.    Fallon KE, Fallon SK, Boston T. // The acute phase response and exercise: court and field sports. – Br. J. Sports. Med. – 2001. – V. 35. – P. 170-173.
26.    Fantuzzi G, Mazzone T. // Adipose tissue and atherosclerosis: Exploring the connection. –Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2007. – V. 27. – P. 996-1003.
27.    Foley J.E. // Rationale and application of fatty acid oxidation inhibitors in treatment of diabetes mellitus. - Diabetes Care. – 1992. – V. 15. – P. 773–784. 
28.    Galassi A, Reynolds K, He J. // Metabolic syndrome and risk of cardiovascular disease: a meta-analysis. – Amer. J. Med. – 2006. – V. 119. – P. 812-819.
29.    GaoYJ, Lu C, Su LY, et al. // Modulation of vascular function by perivascular adipose tissue: the role of endothelium and peroxide. – Br. J. Pharmacol. – 2007. – V. 151. – P. 323-331.
30.    Gao YJ. // Dual modulation of vascular fuktion by perivascular adipose tissue and ist potential correlation with adiposity/lipoatrophy-related vascular dysfunction. – Curr. Pharm. Des. – 2007. – V. 13. – P. 2185-2192.
31.    Garner B., Priestman D.A., Stocker R., et al. // Increased glycosphingolipid levels in serum and aortae of apolipoprotein E gene knockout mice. – J. Lipid. Res. - 2002. – Vol. 43. -  P. 205-214
32.    Geffken DF, Gushman M, Burke GL, et al. // Association between physikal activity and markers of inflammation in a healthy elderly population. – Am. J. Epidemiol. – 2001. – V. 153. – P. 242-250.
33.    Ginsberg H.N. // Review: efficacy and mechanisms of action of statins in the treatment of diabetic dyslipidemia. - J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2006. – V. 91. – P. 383–392. 
34.    Glass CK, Ogawa S. // Combinatorial roles of nuclear receptors in inflammationand immunity. – Nat. Rev. Immunol. – 2006. – V. 6. – P. 44-55.
35.    Gollasch M, Dubrovska G. // Paracrine role for periadventitial adipose tissue in the regulation of arterial tone. - Trends Pharmacol. Sci. – 2004. – V. 25. – P. 647-653.
36.    Gomez-Garcia A, Martinez TG, Ortega-Pierres LE, et al. // Rosuvastatin and metformin decrease inflammation and oxidative stress in patients with hypertension and dyslipidemia. – Rev. Esp. Cardiol. – 2007. – V.  60. – P. 1242-1249.
37.    Gotsman I, Stabholz A, Planer D et al. // Serum cytokine tumor ne¬crosis factor-alpha and interleukin-6 associated with the severity of coronary artery disease: indicators of an active inflammatory burden? – IMAJ. – 2008. – V. 10. – P. 494–498.
38.    Grekin R.J., Vollmer A.P., Sider R.S. // Pressor effects of portal venous oleate infusion. A proposed mechanism for obesity hypertension. - Hypertension. – 1995. – V. 26. – P. 193–198. 
39.    Guzik TJ, Marvar PJ, Czesnikiewicz-Guzik M, Korbut R. // Perivascular adipose tissue as a messenger of the brain-vessel axis: role in vascular inflammation and dysfunction. – J. Physio. Pharmacol. – 2007. – V. 58. – P. 591-610.
40.    Haslam DW, James WP. // Obesity. - Lancet. – 2005. – V. 366. - P. 1197-1209.
41.    Hannori Y, Suzuki K, Hattori S, et al. // Metformin inhibits cytokine-induced nuclear factor kappaB activation via AMP-activated protein kinase activation in vascular endothelial cells. - Hypertension. – 2006. – V. 47. – P. 1183-1188.
42.    Hess K, Marx N. // Bedeutung der Fettinflammation fur Insulinresistenz and Atherogenese. - Diabetes, Stoffw.  Herz. – 2007. – V. 16. – P. 433-440.
43.    Hwang N, Rosen ED, Lander ES, et al. // Reactive oxygen species have a causal role in multiple forms of insulin resistance. – Vasc. Pharm. – 2007. – V. 46. – P. 456-462.
44.    Ialenti A, et al. // Mechanism of the anti-inflammatory effect of thiazolidinediones: relationship with the glucocorticoid pathway. – Mol. Pharmacol. – 2005. – V. 67. – P. 1620-1628.
45.    Iwashima Y, Katsuya T, Ishikawa K, et al. // Hypoadinopectinemia is an independent risk factor for hypertension. - Hypertension. – 2004. – V. 43. – P. 1318-1323.
46.    Johnson JA, Simpson SH, Toth EL, et al. // Reduced cardiovascular morbidity and mortality associated with metformin use in subjects with type 2 diabetes. – Diabetic. Med. – 2005. – V. 22. – P. 497-502.
47.    Jung HS, Park KH, Cho YM, et al. // Resistin is secreted from macrophages in atheromas and promotes atherosclerosis. – Cardiovasc. Res. – 2006. – V. 69. – P. 76-85.
48.    Kastelein JP, Akdim F, Stroes ES, et al. // Simvastatin with or without Ezetimibe in Familial Hypercholesterolemia. – N. Engl. J. Med. – 2008. – V. 358(14). – P. 1431-1443.
49.    Kazumi T, Kawaguchi A, Hirano T, et al. // Serum adiponectin is aassociated with high-density lipoprotein, cholesterol, triglycerides, and low-density lipoprotein particle size in young healthy men. - Metabolism. – 2004. – V. 53. – P. 589-593.
50.    Kempf K, Hector J, Strate T, et al. // Immune-mediated activation of the endocannabinoid system in visceral adipose tissue in obesity. – Horm. Metab. Res. – 2007. – V. 39. – P. 596-600.
51.    Kerekes G., Szekanecz Z., Der H., et al.  // Accelerated atherosclerosis in rheumatiod arthritis. – Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2007. – Vol. 1108. – P. 349-358.
52.    Khaw K.T., et al. // Association of hemoglobin A1c with cardiovascular disease and mortality in adults: the European prospective investigation into cancer in Norfolk. - Ann. Intern. Med. – 2004, - V. 141. – P. 413–420. 
53.    Klein S, Fontana L, Young VL, et al. // Absence of an effect of liposuction on insulin action and risk factors for coronary heart disease. – N. Engl. J. Med. – 2004. – V. 350. – P. 2549-2557. 
54.    Kobayashi H, Ouchi N, Kihara S, et al. // Selective suppression of endothelial cell apoptosis by the high molecular weight form of adiponectin. – Circ. Res. – 2004. – V. 94. – P. e27-e31.
55.    Kojima S, Funahashi T, Sakamoto T, et al. // The variation of plasma concentrations of a novel, adipocyte derived protein, adiponectin, in patients with acute myocardial infarction. - Heart. – 2003. – V. 89. – P. 667.
56.    Kojima S, Funahashi T, Maeuyoshi H, et al. // Levels of the adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, have a close relationship with atheroma. – Thromb. Res. – 2005. – V. 115. – P. 483-490.
57.    Konstantinikdes S, Schafer K, Koschnik S, et al. // Leptin-dependent plapelet aggregation and arterial thrombosis suggest a mechanismfor atherothrombotic disease in obesity. – J. Clin. Invest. – 2001. – V. 108. – P. 1533-1540.
58.    Kubota N, Terauchi Y, Yamauchi T, et al. // Disruption of adiponectin  causes insulin resistance and neointimal formation. – J. Biol. Chem. -2002. – V. 277. – P. 25863-25866.
59.    Kumada M, Kihara S, Sumitsuj S, et al. // Association of hypoadinopectinemia with coronary artery disease in men. – Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2003. – V. 23. – P. 85-89.
60.    Kunnari A, Ukkola O, Paivansalo M, et al. // High plasma resistin level is associated with enhanced highly sensitive cßreactive protein and leucocytes. – J. Clin. Endocrinol. Metab. -  2006. – V. 91. – P. 2755-2760.
61.    Laimer M, Ebenbichler CF, Kaser S, et al. // Markers of chronic inflammation and obesity: a prospective study on the reversibility of this association  in middle-aged women undergoing weight loss by surgical intervention. – Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. -2002. – V. 26. – P. 659-662.
62.    Li L, Mamputu JC, Wiernsperger N, et al. // Signsling pathways involved in human vascular smooth muscle cell proliferation and matrix metalloproteinase-2 expression induced by leptin: inhibitory effect of metformin. - Diabetes. – 2005. – V. 54. – P. 2227-2234.
63.    Mahrouf M, Ouslimani N, Peynet J, et al. // Metformin reduced angiotensin-mediated intracellular production of reactive oxygen in endothelial cells through the inhibition of protein kinase C. – Bioch. Pharm. – 2006. – V. 72. – P. 176-183.
64.    Meisner F, et al. // Effect of pioglitazone treatment  on plaque inflammation and collagen content in nondiabetic patients: date from randomized placebo-controlled trial. – Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2006. – V. 26. – P. 845-850.
65.    Mu H, Ohashi R, Yan S, et al. // Adipokine resistin promotes in vitro angiogenesis of human endothelial cells. – Cardiovasc. Res. – 2006. – V. 70. – P. 146-157.
66.    Nakamura Y, Shimada K, Fukuda D, et al. // Implications of plasma concentrations of adiponectin in patients with coronary artery disease. - Heart. – 2004. – V. 90. – P. 528-533.
67.    Naya M, Tsukamoto T, Morita K, et al. // Plasma interleukin-6 and tumor necrosis phactor-alpha can predict coronary endothelial dysfunction in hypertensive patients. – Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2003. – V. 23. – P. 124-129.
68.    Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, et al. // Statin therapie, LDL cholesterol, C-reactive protein, and coronary artery disease. – N. Engl. J. Med. – 2005. – V. 352. – P. 29-38.  
69.    Ohsuzu F. // The roles of cytokines, inflammation and immunity in vascular disease. – J. Atheroscler. Thromb. - 2004. – Vol. 11. – P. 313-321.
70.    Okamoto M, Ohara-Imaizumi M, Kubota N, et al. // Adiponectin induced secretion in vitro and in vivo at a low glucose concentration. - Diabetologia. – 2008. – V. 51. – P. 516-519.
71.    Orio F, Manguso F, Di Biase S, et al. // Metformin administration improves leukocyte count in women with polycystic ovary sindrome: a 6-month prospective study. – Eur. J. Endjcrinol. – 2007. – V. 157. – P. 69-73.
72.    Ouchi N, Kihara S, Arita Y, et al. // Novel modulator for endothelial adhesion molecules: adipocyte-derived plasma protein adiponectin. - Circulation. – 1999. – V. 100. – P. 2473 – 2476.
73.    Ouchi N, Kihara S, Arita Y, et al. // Adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, supresses lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocyte-derived macrophages. - Circulation. – 2001. – V. 103. – P. 1057 – 1063.
74.    Ouchi N, Kobayashi H, Kihara S, et al. // Adiponectin stimulates angiogenesis by promoting cross-talk between AMP-activated protein kinase and Akt signaling in endothelial cells. – J. Biol. Chem. – 2004. – V. 279. – P. 1304-1309.
75.    Ouslimani N, Peynet J, Bonnefont-RousselotD, et al. // Metformin decreases intracellular production of reactive oxygen species in aortic endothelial cells. – Met. Clin. Exper. -2005. – V. 54.- P. 829-834.    
76.     Paletti R., Bolego C., Poli A., Cignarella A. // Metabolic Syndrome, Inflammation and Atherosclerosis. – Vasc. Health. Risk. Manag. - 2006. -Vol.2. N 2. – P. 145-152.
77.    Panousis CG, Zuckerman SH. // Interferon-gamma induces downregulation of Tangier diesease gene (ATP.binding-cassette transporter 1) in macrophage-derived foam cells. – Arteroscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2000. – Vol. 20. – P. 1565-1571.
78.    Pischon T, Girman CJ, Hotamisligil GS, et al. // Plasma adiponectin levels  and risk of myocardial infarction in men. - Jama. – 2004 – V. 291. – P. 1730-1737.
79.    Reilly MP, Lehrke M, Wolfe ML, et al. // Resistin is an inflammatory marker of atherosclerosis in humans. - Circulation. – 2005. – V. 111. – P. 932-939.
80.    Ridker PM. // Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention. - Circulation. - 2003. - V.107. - P. 363-369.
81.    Ridker PM, Cannon CP, Morrow D, et al. // C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. – N. Engl. J. Med. – 2005. – V. 352. – P. 20-28.
82.    Rosen P, Wiernsperger NF. // Metformin delays the manifestation and vascular dysfunction in Goto-Kakizaki rats by reduction of mitochondrial oxidative stress. – Diabetes. Met. Res. Rev. – 2006. – V. 22. – P. 323-330.
83.    Rosenson RS. // New approaches in the intensive management of cardiovascular risk in the metabolic syndrome. – Curr. Probl. Cardiol. – 2005. – V. 30. – P. 241-279.
84.    Ross R. // Atherosclerosis – an inflammatory disease. – N. Engl. J. Med. -1999. – V. 340. – P. 115-126. 
85.    Saremi A, Anderson RJ, Luo P, et al. // Association between IL-6 and the existent of coronary atherosclerosis in the veterans affairs diabetes trial (VADT). - Atherosclerosis. – 2009 – V. 203. - P - 610-614.
86.    Schafer K, Halle M, Goeschen C, et al. // Leptin promotes vascular remodeling and neointimal growth in mice. – Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2004. – V. 24. – P. 112-117.
87.    Schulze MB, Shai I, Rimm EB, et al. // Adiponectin and future coronary heart disease events among men with type 2 diabetes. - Diabetes. – 2005. – V. 54. – P. 534-539.
88.    Shibata R, Sato K, Pimentel DR, et al. // Adiponectin protects against myocardial ischemia-reperfusion injury throzgh AMPK- and COX-2-dependent mechanisms. - Circulation. – 2005. – V. 111. – P. 1096-2103.
89.    Silswal N, Singh AK, Aruna B, et al. // Human resistin stimulates the pro-inflammatory cytokines TNF-alpha and IL-12 in macrophages by NF-kappa B-dependent pathway. –Biochem. Biophys. Res. Commun. -2005. – V. 334. – P. 1092-1101.
90.    Starkie R, Ostrowski SR, Jauffred S, et al. // Exercise and IL-6 infusion inhibit endotoxin-induced TNF-alpha production in humans. - FASEB J. – 2003. – V. 17. – P. 884-886.
91.    Stefan N, Stumvoll M, Vozarova B, et al. // Plasma adiponectin and endogenous glucose production in humans. - Diabetes Care. – 2003. – V. 26. – P. 3315-3319.
92.    Stirban A, Negrean M. // Endotheldysfunktion: Verbindung mit Insulinresistenz,     Diabetes und Atherosclerose. – Diab. Stoffw. Herz. -2006. – V. 15. – P. 41-52.
93.    Szapary P.O., Rader D.J. // The triglyceride-high-density lipoprotein axis: an important target of therapy? - Am. Heart J. . 2004. – V. 148. – P. 211–221.
94.    Tan KCB, Xu A, Chow WS, et al.  // Hypoadinopectinemia is aassociated with impaired endothelium-dependent vasodilation. – J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2004. – V. 89. – P. 765-769.
95.    Tenger C., Sundborger A., Jawien J., et al. // IL-18 accelerates atherosclerosis accompanied by elevation of IFN-gamma and CXCL16 expression independently of T-cells. – Arteroscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2005. – Vol. 25. – P. 791-796.
96.    Thalmann S, Meier CF. // Local adipose tissue depots as cardiovascular risk factors. – Cardiovasc. Res. – 2007. – V. 75. – P. 690-701.
97.    Tham DM, Martin MB, Wang YX, et al. // Angiotensin II is associated with activation of NF-kB-mediated genes and downregulation of PPARs. – Physiol. Genomics. – 2002. – V.  11. – P. 21-30.
98.    Thogersen  AM, Janson JH, Boman K, et al. // High plasminogen activator inhibitor and tissue plasminogen activator levels in plasma precede a first acute myocardial infarction in both men and women: evidence for the fibrinolytic system as an independent primary risk factor. - Circulation. – 1998. – V. 98. – P. 2241-2247.
99.    Trayhurn P, Wood IS. // Signalling role of adipose tissue: adipokines and inflammation in obesity. – Biochem. Soc. Trans. – 2005. – V. 33. – P. 1078-1081.
100.    Tschritter O, Fritsche A, Thamer C, et al. // Plasma adiponectin concentrations predict insulin sensitivity of both glucose and lipid metabolism. - Diabetes. -2003, - V. 52. – P. 239-243.
101.    Tsukui S, Kanda T, Nara M, et al. // Moderate-intensity regular exercise decrease serum tumor necrose factor-alpha and HdF1c levels in healthy women. – Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. – 2000. – V. 24. – P. 1207-1211.
102.    Vendrell J, Broch M, Vilarassa N, et al. // Resistin, adiponectin, ghrelin, leptin, and proinflammatory cytokines: relationship in obesity. - Obes Res. – 2004. – V. 12. – P. 962-971.
103.    Verma S, Li SH, Wang CA, et al. // Resistin promotes endothelial cell activation further evidence of adipokine-endothelial interaction. - Circulation. – 2003. – V. 108. – P. 736-740.
104.    Villena J.A., Roy S., Sarkadi-Nagy E., Kim K.H., Sul H.S. // Desnutrin, an adipocyte gene encoding a novel patratin domain-containing protein, is induced by fasting and glucocorticoids: ectopic expression of desnutrin increases triglyceride hydrolysis. - J. Biol. Chem. – 2004. – V. 279. – P. 47066–47075. 
105.    Wajchenberg B L. // Subcutaneous and visceral adipose tissue: their relation to the metabolic syndrome. – Endocr. Rew. – 2000. – V. 21. – P. 697 – 738.
106.    Wang YX, Martin MB, Freay AD, et al. // Angiotensin II increases urokinase-type plasminogen activator expression and induces aneurysm in the abdominal aorta of apolipoprotein E-deficient mice. – Am. J. Pathol. – 2001. – V. 159. – P. 1455-1464.
107.    Weisberg SP, McCann D, Desai M, et al. // Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. – J. Clin. Invest. – 2003. – V. 112. – P. 1796-1808.
108.    Wellen KE, Hotamisligil GS. // Obesity-induced inflammatory changes in adipose tissue. – J. Clin. Invest. – 2003. – V. 112. – P. 1785-1788.
109.    Whitman SC, Ravisankar P., Elam H., et al. // Exogenous interferon-gamma enhances atherosclerosis in apolipoprotein E-/- mice. – Am. J. Pathol. - 2000. - V. 157. – P. 1819-1824.
110.    Xiang AH, et al. // Effect of pioglitazone on pancreatic beta-cell function and diabetes risk in Hispanic women with prior gestational diabetes. - Diabetes. – 2006. – V. 55. – P. 517-522.
111.    Xu W, Yu I, Zhou W, et al. // Resistin increases lipid accumulation and CD36 expression in human macrophages. – Biochem. Biophys. Res. Commun. – 2006. – V. 351. – P. 376-382.
112.    Yamauchi T, Kamon J, Waki H, et al. // Globular adiponectin protected ob/ob mice from diabetes and apoE-deficient mice from atherosclerosis. – J. Biol. Chem. – 2003. – V. 278. – P. 2462-2468.
113.    Yki-Jarvinen H. // Thiazolidinediones. – N. Engl. J. Med. – 2004. – V. 351. – P. 1106-1118.
114.    Yokota T, Oritani K, Takahashi I, et al. // Adiponectin, a new member of the family of soluble defence collagens, negatively regulates the growth of myelomonocytic progenitors and the functions of macrofages. - Blood. – 2000. – V. 96. – P. 1723 – 1732.
115.    Yu JG, Javorschi S, Hevener AL, et al. // The effect of thiazolidinediones on plasma adiponectin levels in normal, obese, and type 2 diabetes subjects. - Diabetes. – 2002. – V. 51. – P. 2968-2974.
116.    Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al. // Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. - Lancet. – 2004. – V. 364. - P. 937-952.

 

Часть 4. Ожирение – инфекционное заболевание

Открытие феномена воспаления жировой ткани (ВЖТ), описание характерных для него морфологических и функциональных изменений, в первую очередь, инфильтрация жировой ткани иммунокомпетентными клетками: лейкоцитами и макрофагами, а также повышенная секреция воспалительных цитокинов и хемокинов [1], имеющих важное значение в регуляции иммунных реакций, поставили вопросы об этиопатогенетической роли инфекционного заражения и нарушении иммунитета при ожирении и связанных с ним заболеваний: сахарном диабете 2-го типа (СД-2) и атеросклерозе. В последние годы резко возросло число исследований, посвященных этой проблеме. Получены данные о возможности развития ожирения при заражении микроорганизмами. С другой стороны, в клетках жировой ткани, включая адипоциты, выявлены характерные для иммунных клеток рецепторы к компонентам микроорганизмов, а также показано, что при ожирении, СД-2, атеросклерозе развивается дисфункция иммунной системы. Обсуждению этих вопросов посвящена представляемая часть обзора проблемы ВЖТ.

1.    Инфекционная теория ожирения

В индустриально развитых странах с начала 80-х годов прошлого столетия наблюдается скачкообразный рост ожирения [22]. ВОЗ признала ожирение эпидемией современности [64]. В период 1980-2000 гг. заболеваемость ожирением среди взрослых выросла в 2 раза, среди детей и подростков – в 3 раза [27]. Подобный эпидемиобразный рост заболеваемости послужил основой гипотезы инфекционной природы ожирения [3]. Ее доказательством служит обнаружение в крови, различных органах, в том числе непосредственно в жировой ткани, антител к различным микроорганизмам, а также развитие ожирения у животных при их инфицировании. Резистентность к ожирению мышей, выращенных в стерильных условиях и не имеющих кишечной флоры, также указывает на необходимость наличия определенного микроба/микробов для развития ожирения [4]. В качестве возбудителей ожирения дискутируются вирусы, в первую очередь, аденовирусы, микробы (Сhlamydia pneumoniae, Helicobacter  pylori), паразиты (Trypanosoma cruzi). 
Развитие ожирения при вирусной инфекции впервые было описано Lyons и соавт. в 1982 г. [34], наблюдавшими массивное ожирение с гипертрофией и гиперплазией адипоцитов у мышей-альбиносов, которые были инфицированы CDV (Canine Distemper Virus). Этот вирус поражает центральную нервную систему и реплицируется в нейронах и клетках глии, вызывает функционально-морфологические изменения гипоталамуса [25]. CDV не патогенен для человека, однако человеческий вирус кори родственен CDV и относится к тому же семейству парамиксовирусов [34]. В последующие годы были выявлены вирусы, вызывающие ожирение у цыплят, крыс, мышей, обезьян. Среди этих вирусов SMAM-1 первый, для которого найдена ассоциация с ожирением у человека [18]. Так как этот аденовирус животных может способствовать развитию ожирения у человека, то были детально исследованы аденовирусы человека. Оказалось, что среди 51 аденовирусов (Ад) человека 3 способны вызывать ожирение у животных: Ад36 и Ад37 – у цыплят, Ад5 – у мышей, Ад36 – у цыплят, крыс, хомяков и обезьян [18, 42, 54, 61]. Ожирение у человека способен вызывать лишь Ад36, обладающий необычно высокой аффиностью к жировой ткани. 

При исследовании антител к Ад36 у 502 жителей США установлено, что 30 % лиц с ожирением и 11% с нормальным весом являются носителями вируса [2]. У людей с антителами к Ад36 был достоверно повышен индекс массы тела (ИМТ), а уровень холестерола и триглицеридов  в крови был снижен [2]. Наличие антител к Ад2, Ад31, Ад7 в этой группе лиц не коррелировало с ИМТ или липидами крови. Исследование 89 пар близнецов, один из которых имел антитела к Ад36, а другой – нет, убедительно продемонстрировало, что наличие вируса в организме ассоциируется с развитием ожирения [2]. У первых ИМТ и количество жира в организме были достоверно выше. 

Экспериментальные исследования позволяют утверждать, что Ад36 реализует свои эффекты в жировой ткани. Заражение Ад36 вызывало у цыплят и мышей ожирение преимущественно за счет висцерального жира [19]. В этих экспериментах не находили повышение липидов в крови несмотря на ожирение, что соответствует данным, полученным при исследовании людей. В мозге животных изменения не были выявлены. Спустя 4 дня интраназального или интраперитонеального введения культуры Ад36 масса эпидидимального жира у крыс увеличивалась на 23% и содержала вирусную мРНК [43]. Вирусная ДНК определялась в печени, мозге и жировой ткани. Причем количество ДНК Ad36 в жировой ткани коррелировало с массой жирового депо организма [3]. Неожиданным был факт снижения уровня цитокинов крови при заражении крыс вирусом. Кроме того найдено, что Ад36 приводит к угнетению выработки лептина [58]. Возможно, что изменения секреции адипокинов и цитокинов лежат в основе повышения чувствительности к инсулину адипоцитов, полученных от инфицированных крыс [58].
При заражении обезьян Ад36 прирост веса тела был в 4 раза выше, чем в контроле, а масса висцерального жира увеличивалась на 66%. У обезьян также найдено уменьшение содержания холестерола в крови. Вирус определялся в тканях мозга, легких, печени, мышц и жировой ткани даже спустя 7 месяцев после заражения. В опытах с переливанием крови было показано, что вирус может от больной обезьяны к здоровой передаваться через кровь.
Ад36 стимулировал дифференцировку преадипоцитов, полученных у человека и животных, с достоверно более быстрой выработкой ферментов, контролирующих накопление жиров и дифференцировку клеток [18, 42, 47, 58, 61]. В другой серии исследований показано, что не только Ад36 ускоряет дифференцировку преадипоцитов, но и Ад31 и Ад37, в то время как Ад2 на этот процесс не влияет [61]. 

У инфицированных Ад36 крыс уровень базального инсулина был ниже, а чувствительность тканей к инсулину выше в сравнении с неинфицированными [42]. Уровень норэпинефрина в паравентрикулярных ядрах и уровень кортикостерона в крови были ниже у инфицированных крыс. Авторы заключили, что развитие ожирения связано не только с влиянием Ад36 на жировую ткань, но и на ЦНС [42]. Насколько эти результаты можно перенести на человеческий организм - неясно. 

Следует отметить, что экспрессия генов Ад36 в культуре адипоцитов подавляется под действием противовирусного средства цидофавира [47]. Особенно уменьшается экспрессия генов фрагмента 1, ответственного за дифференцировку преадипоцитов и накопление триглицеридов [49]. 

Представленные данные указывают на возможную роль Ад36 в патогенезе ожирения у человека. Действие вируса, по-видимому, реализуется в жировой ткани, где он ускоряет образование зрелых адипоцитов и повышает их чувствительность к инсулину. Этот механизм, а также активация ферментов синтеза липидов [58], может лежать в основе стимуляции накопления жира в адипоцитах.

Наряду с вирусами развитию ожирения могут способствовать бактериальные патогены. При наличии метаболического синдрома у 1791 жителей Ирана старше 25 лет найдено достоверное увеличение содержания в крови  IgG-антител к Сhlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, CMV (Cytomegalovirus), herpes simplex virus type 1 [38]. Титр антител к указанным микроорганизмам в этой группе коррелировал с уровнем С-реактивного белка (СРБ). Хотя повышение уровня СРБ неспецифический показатель воспаления, эти результаты могут служить указанием на то, что ВЖТ при ожирении коррелирует с бактериальным и вирусным инфицированием организма. Почти аналогичное исследование проведено у 985 (средний возраст 42 года, ИМТ 25,6 кг/м2) жителей Швеции, Эстонии и Исландии. Определяли антитела к Сhlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, CMV, herpes simplex virus type 1, Toxoplasma gondii, вирусу гепатита А, Эбштейн-Бар вирусу [56]. Среди этих микроорганизмов лишь содержание в крови антител к Сhlamydia pneumoniae и Helicobacter pylori коррелировало с ожирением. В этой работе не установлено связи между титром антител и величиной СРБ. Авторы делают вывод, что ожирение, ассоциированное с Сhlamydia pneumoniae и Helicobacter pylori-инфекцией, не сопровождается системным воспалением. При исследовании 174 больных с различными проявлениями атеросклероза найдено, что титр антител (IgA, IgG) к Сhlamydia pneumoniae прямо коррелировал с ИМТ и уровнем СРБ в крови [31]. Авторы заключили, что инфицирование Сhlamydia pneumoniae может иметь значение для развития ожирения и атеросклероза, а также характерных для этих заболеваний воспалительных реакций. Механизм развития ожирения под действием Сhlamydia pneumoniae и Helicobacter pylori не исследовался.
Особое место занимает внутриклеточный паразит Trypanosoma cruzi, который вызывает болезнь Шагаса, эндемичную в Латинской Америке. Установлена ассоциация между болезнью Шагаса и ожирением и СД-2. Заболеваемость СД-2 достоверно выше  при поражении T. Cruzi по сравнению с общей популяцией [20, 26]. Интересно, что у мышей с моделью диабета или ожирением при заражении T. Cruzi наблюдается более высокая смертность. Также найдено накопление паразита в адипоцитах зараженных мышей, сохранявшееся практически у животного всю жизнь [17]. Это указывает на то, что жировые клетки являются резервуаром паразита. Заражение адипоцитов паразитом обусловливает накопление макрофагов в жировой ткани [13], указывающее на развитие ВЖТ. Механизм развития ожирения и диабета при болезни Шагаса неясен. Если у части людей при болезни Шагаса диагностицируется диабет, то у мышей при заражении паразитом у мышей выявляется гипогликемия [17]. Возможно это результат повреждения гепатоцитов вследствии инвазии печени. Хотя β-клетки при заражении T. Cruzi  не изменены, у пораженных животных уровень инсулина крови снижен, что согласуется с достоверным снижением секреции инсулина при болезни Шагаса у людей [26].      

В эксперименте при заражении T. Cruzi  найдено изменение секреции адипокинов и цитокинов [17]. Образование адипонектина несмотря на гипогликемию снижалось. Уровень лептина также снижался, резистина и ингибитора активатора плазминогена-1 - не менялся, а ИЛ-6, ФНО-α и CCL2 - повышался. 

Изолированные адипоциты также удалось инфицировать паразитом. Зараженные клетки в изолированной культуре в сравнении с контрольными продуцировали меньше адипонектина и больше ФНО-α, интерферона-γ, ИЛ-1-β [17]. Остается неясным являются изменения образования адипокинов и цитокинов следствием инфицирования T. Cruzi или отражением неспецифической слабо выраженной воспалительной реакции, характерной для ожирения.
Совокупность результатов исследования лиц с болезнью Шагаса, инфицированных животных и изолированной культуры адипоцитов свидетельствует, что жировые клетки являются мишенью для T. Cruzi  и служат резервуаром для паразита. При заражении меняется функциональное состояние адипоцитов, а также развивается ВЖТ. В итоге меняется спектр продуцируемых жировой тканью адипокинов, цитокинов, протеинов. По-видимому, они ответственны, по крайней мере частично, за развитие ожирения и СД-2 при болезни Шагаса. 

Таким образом, при ожирении чаще, чем у лиц с нормальным весом, обнаруживаются в крови антитела к ряду микроорганизмов. Экспериментальные исследования демонстрируют значение микроорганизмов в развитии ожирения, хотя патогенетический механизм остается неясным. Следует подчеркнуть, что у большинства исследованных лиц с ожирением антитела к Ад36, Сhlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori не выявлялись. Болезнь Шагаса, как довольно редкое заболевание, в проблематике ожирения играет лишь маргинальную роль.

2.    Жировая ткань как орган иммунной системы. Значение иммунной системы в развитии ожирения и связанных с ним заболеваний. 

Общеизвестно, что заражение микроорганизмами влечет за собой реакцию иммунной системы. Иммунитет и иммунная система описаны в соответствующих руководствах, куда мы и отсылаем читателя. В аспекте обсуждаемой проблемы следует подчеркнуть, что клетки жировой ткани имеют в своем составе рецепторы врожденной иммунной системы - Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptors, TLRs). TLRs распознают структурные компоненты различных патогенов, так называемые молекулярные паттерны. Примерами молекулярных паттернов служат бактериальные липопротеины, липополисахариды (ЛПС), пептидогликаны грамположительных микроорганизмов, вирусная двуспиральная РНК, а также вирусная ДНК. В адипоцитах обнаружено большинство из 13 известных TLRs. В жировой ткани грызунов показано наличие TLR-1 до -9 [5]. В адипоцитах человека найдены TLR-1, -2, -4, -7, -8, -9 [24, 60]. Наиболее детально исследованы TLR-2 и, особенно, TLR-4. Последний вид рецептора представлен в жировой ткани в существенно больших количествах по сравнению с другими TLRs. Для TLR-2 специфичным лигандом является бактериальный липопротеин, для TLR-4 - ЛПС из стенки грамнегативных бактерий. В процессе связывания лигандов с TLRs также участвуют корецепторы: CD14 и MD-2, повышающие аффиность и стабильность всего комплекса. 
Связывание TLRs с лигандами меняет структуру внутриклеточной части рецептора и ведет к рекрутированию белков цитозоля, названных адапторами. Всего идентифицировано пять адапторов, среди которых в инсулинчувствительных тканях описано два: MyD88 (myeloid differentioation primary response protein 88) и TRIF (TIR domain-containing adapter including interferon-beta). Внутриклеточная сигнальная цепь TLRs соответственно обозначается как MyD88-зависимая и TRIF-зависимая [7].  Активация внутриклеточной сигнальной цепи на конечном этапе приводит к транслокации нуклеарного фактора транскрипции NF-κB (Nuclear factor kappa B) в ядро клетки, что приводит к повышению образования цитокинов, хемокинов и др. компонентов иммунитета [7, 55]. Стимуляция лигандами TLR-2 или TLR-4 адипоцитов ведет к синтезу провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ФНО-α, хемокинов CCL2, CCL5, CCL11, повышению активности IκB, JNK и уровня NF-κB, стимуляции NADPH-оксидазы [6, 10]. Следует подчеркнуть, что при активации TLR-2 или TLR-4 усиливается инфильтрация жировой ткани макрофагами [40, 53]. Блокирование TLRs и звеньев внутриклеточной сигнальной цепи ингибирует эффекты их активации. У животных с генетически обусловленным дефектом TLR-4 при введении его лиганда ЛПС типичные эффекты стимуляции рецепторов врожденного иммунитета не проявлялись [10]. Ингибитор NF-κB блокировал секрецию цитокинов и хемокинов в изолированных адипоцитах [14]. Добавление ингибитора MyD88 угнетало экспрессию NF-κB [65]. 

Стимуляция TLR-2 и TLR-4 клеток жировой ткани обусловливает развитие ВЖТ, инсулинрезистентность и, в итоге, ожирение, СД-2, атеросклероз. Наиболее детально исследована роль TLRs в развитии ожирения, которая особенно наглядно демонстрируется в опытах на животных с индуцированным дефектом рецептора (Knockout-модели). Установлено, что мыши с дефектом TLR-4 резистентны к ожирению. Эти животные по сравнению с контрольными при такой же высококалорийной пище отличаются меньшим количеством жира в организме, повышенным потреблением кислорода, повышенной чувствительностью к инсулину, активацией компонентов внутриклеточного инсулинового сигнального пути в жировой ткани, печени, мышцах [57]. Более того, TLR следует признать фактором, способствующим новообразованию жировых клеток. Обработка агонистами TLR-2 и TLR-4 мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани человека in vitro стимулировала их пролиферацию и дифференцировку [65]. Добавление ингибитора MyD88 предотвращало этот эффект [65]. 
Оказалось, что не только TLR-2 и TLR-4, но и их корецептор CD14 необходимы для развития ожирения. Кормление мышей пищей с высоким содержанием жира не приводило к ожирению при генетически вызванном нарушении СD14 [50]. Если же этим животным инъецировался растворимый рецептор CD14, то они, также как и контрольные мыши, реагировали развитием ожирения. 

В аспекте обсуждаемой проблемы особо важное значение имеет способность активированных рецепторов врожденного иммунитета нарушать действие инсулина. Роль TLR-4 в развитии инсулинрезистентности жировой ткани недавно наглядно показали Shi и соавт. [53]. При в/в введении мышам липидов в концентрации, соответствующей таковой при ожирении, активируется TLR-4 адипоцитов и макрофагов и стимулируется NF-κB. В результате угнетается действие инсулина в адипоцитах и мышцах и ухудшается его регулирующее влияние на метаболизм глюкозы [53]. Введение липидов мышам с дефектом TLR-4 описанные эффекты не вызывало. Они также предотвращались при инактивации IκBα, одного из ведущих ферментов внутриклеточного сигнального пути TLRs. Кроме того, в этом исследовании установлено, что в изолированных адипоцитах, полученных от мышей с ожирением, повышена экспрессия TLR [53]. По-видимому, увеличение плотности TLR на мембране адипоцитов лежит в основе достоверного превышения продукции цитокинов жировыми клетками, полученными у животных с ожирением, в ответ на введение лигандов TLR. В изолированных адипоцитах степень повышения секреции цитокинов и активации NF-κB при стимуляции агонистами TLR-2 и TLR-4 коррелировала с выраженностью нарушения чувствительности к инсулину [10]. Представленные данные свидетельствуют о том, что стимуляция TLR-2 и TLR-4 клеток жировой ткани активирует провоспалительные внутриклеточные механизмы и секрецию цитокинов, обусловливающие, наряду с развитием ВЖТ и ожирения, также нарушение чувствительности к инсулину.
Аналогичную роль играют TLRs  в других органах. Установлено, что TLR-4 способствует развитию инсулинрезистентности мышечных клеток. Найдена отрицательная корреляция между концентрацией TLR-4 в мышцах и их чувствительностью к инсулину. Кроме того, при СД-2 и ожирении в клетках скелетной мускулатуры снижено содержание IκBα, что указывает на активацию IκB/ NF-κB сигнального пути, способствующему развитию воспалительной реакции и инсулинрезистентности. 

Исследования животных и людей показали корреляцию между уровнем ЛПС и степенью накопления жира в печеночных клетках. Развитие стеатоза связывается с увеличением числа Купферовских клеток за счет активации TLR-4, последующей стимуляции секреции цитокинов с нарушением метаболизма липидов и оксидативным стрессом. Так же как и в адипоцитах, лиганды TLR-4 в печеночных клетках приводят к активации NF-κB [16]. В эксперименте изолированный стеатогепатоз сопровождался снижением чувствительности гепатоцитов к инсулину, а мероприятия, снижавшие накопление в них жира, сопровождались уменьшением инсулинрезистентности [9, 33]. 

Также как в жировых, печеночных и мышечных клетках, TLR-4 играет ключевую роль в развитии инсулинрезистентности и воспалительной реакции в сосудистой стенке. Кормление мышей пищей с высоким содержанием жира приводило к инсулинрезистентности клеток стенки аорты [10]. При этом развитие инсулинрезистентности было ассоциировано с активацией NF-κB-зависимого воспалительного сигнального пути, что проявлялось повышением фосфорилирования IKKβ, а также экспрессией генов, кодирующих образование ИЛ-6 и ICAM-1 [29]. Исследуя по такой же схеме мышей с генетически обусловленным отсутствием TLR-4, авторы продемонстрировали его роль в указанных выше реакциях. Высокожировая диета при отсутствии TLR-4 не приводила к инсулинрезистентности в стенке аорты и не вызывала в ней повышение секреции провоспалительных цитокинов. Эти данные были подтверждены в опытах in vitro. Экспозиция пальмитиновой кислотой (в концентрации, наблюдающейся при ожирении) изолированных клеток аорты вызывала в них инсулинрезистентность. В клетках аорты, полученных у мышей без TLR-4, этот эффект не проявлялся [10]. Так как инсулинрезистентность является одним из важнейших патогенетических механизмов развития атеросклероза, то очевидно, что TLR-4 способствует ему путем нарушения действия инсулина. Наряду с развитием инсулинрезистентности TLR-4 благоприятствует атеросклерозу путем стимуляции воспалительной реакции. Найдено, что TLR-4 макрофагов ответственны за их аккумуляцию не только в жировой ткани, но и в стенке артерий. Coenen и соавт. [12], впервые показали, что дефицит TLR-4 в макрофагах предупреждает развитие атеросклеротических изменений. Учитывая, что TLR-4 ответственен за локальные воспалительные процессы, значение которых в патогенезе атеросклероза убедительно доказано, есть все основания полагать, что элементы иммунной системы играют существенную роль в развитии этого заболевания.

Значение TLR-4 в развитии ВЖТ, ожирения, СД-2, атеросклероза заострило внимание на ЛПС – естественном лиганде этого рецептора. Оказалось, что при указанных заболеваниях уровень ЛПС в крови животных и людей повышен [8, 21, 62]. Причины роста ЛПС при этих состояниях остаются неясными. ЛПС постоянно определяется в циркулирующей крови здорового человека. Концентрация его довольно низка и колеблется от 1 до 200 пг/мл плазмы (21]. Уровень ЛПС в крови рассматривается как показатель эндотоксемии [21]. Источником ЛПС является микрофлора кишечника: при гибели грамнегативных бактерий компонент мембраны - ЛПС - транслоцируется в капилляры кишечника и затем в циркулирующую кровь [41]. Нарушения кишечного барьера сопровождаются ростом эндотоксемии. Напр., прием внутрь больших количеств алкоголя, ведущего к повреждению барьерной функции желудочно-кишечного тракта, колоскопическое исследование, обширные хирургические вмешательства, сепсис при панкреатите сопровождаются повышением  концентрации эндотоксина в крови [46]. Однако при ожирении, СД-2, атеросклерозе изменения барьерной функции кишечника отсутствуют, либо минимальны, и не могут объяснить рост уровня ЛПС. Также нет оснований предполагать существенного изменения микрофлоры кишечника и повышения гибели грамнегативных микробов. Более вероятна роль жирных кислот. В/в введение триацилглицерола повышает уровень ЛПС у здоровых людей. Установлено, что при употреблении пищи с высоким содержанием жира или при дислипидемии уровень ЛПС в крови растет как у мышей [8], так и у человека [21] . 

Повышение уровня ЛПС в крови при гиперлипидемии ставит вопрос об их причино-следственных отношениях при ожирении, СД-2, атеросклерозе. Эти заболевания характеризуются повышенным уровнем триглицеридов и свободных жирных кислот, что может способствовать росту ЛПС и, тем самым, активировать TLR-4 со всеми описанными выше последствиями. Можно предположить наличие порочного круга с положительной обратной связью: дислипидемия при ожирении, СД-2, атеросклерозе повышает уровень ЛПС и активирует TLR-4-зависимую сигнальную цепь, в результате чего повышается продукция цитокинов, играющих патогенетическую роль при развитии ВЖТ и ИР и, как следствие, ожирении, СД-2, атеросклерозе.
Представленные результаты демонстрируют, что клетки жировой ткани являются составной частью врожденной иммунной системы, носителями ее рецепторов – TLRs. Жирные кислоты и молекулярные паттерны различных микрооорганизмов (напр. ЛПС), активируя эти рецепторы, ведут к стимуляции провоспалительной сигнальной цепи и, в итоге, за счет изменения секреции адипокинов, цитокинов, хемокинов, способствуют развитию ВЖТ, инсулинрезистентности и, как следствие, развитию ожирения, СД-2, атеросклероза. С другой стороны, как описано выше, Ад36, Сhlamydia pneumoniae, Helicobacter  pylori, T. сruzi способны вызывать ожирение. Могут ли эти микроорганизмы или их компоненты активировать TLR клеток жировой ткани и таким путем способствовать развитию ВЖТ и ожирения? Исследования с такой постановкой вопроса пока не проводились. Однако прямая корреляция повышенного уровня ЛПС Сhlamydia pneumoniae  у лиц с повышенным титром антител к этому патогену с СРБ и индексом массы тела [31] свидетельствует о возможности развития ожирения путем активации рецепторов врожденного иммунитета указанным микроорганизмом. В клинической практике более существенным является высокая частота инфекционных осложнений вследствии нарушения функциональной деятельности иммунной системы. В частности, после хирургических вмешательств у больных с ожирением чаще развиваются нозокомиальные инфекции, кожные инфекции, инфекции органов дыхания, хуже заживают послеоперационные раны [63]. Лица с предиабетом и СД-2, ассоциированными с ожирением, чаще и дольше болеют туберкулезом в сравнении с больными без превышения веса. Одной из причин повышенной чувствительности к инфекции при ожирении является снижение функциональной деятельности макрофагов жировой ткани: они теряют способность к фагоцитозу, а также демонстрируют нарушение оксидативного потенциала [39]. Кроме того, при ожирении описаны нарушения способности обезвреживать аутоантитела и устранять клетки, подвергшиеся мутационным изменениям, что cпособствует более частому развитию аутоаллергических заболеваний, бронхиальной астмы, злокачественных процессов. 

3.    Связь иммунной системы и метаболизма

Активирующее действие как ЛПС на TLR-4, так и бактериального липопротеина на TLR-2, эссенциально определяется входящими в их состав липидами, в первую очередь, насыщенными жирными кислотами (ЖК) [32]. При замещении последних полиненасыщенными ЖК, эти лиганды теряют свойства активировать TLR или даже действуют как их антагонисты. На основании этих данных было постулировано, что насыщенные ЖК являются лигандами TLR-2 и TLR-4 и способны их стимулировать. Последующие исследования эту гипотезу многократно подтвердили [7, 51, 53, 55]. Причем, лишь насыщенные ЖК активируют TLR-2 и TLR-4, а ненасыщенные ЖК угнетают их внутриклеточный сигнальный путь (как MyD88-, так и  TRIF –опосредованный) [32]. Различие эффектов насыщенных и ненасыщенных ЖК демонстрируют результаты опытов на мышах с дефектом TLR-4. При кормлении мышей высококалорийной пищей, содержащей большое количество насыщенных либо ненасыщенных ЖК, установлено, что лишь ненасыщенные ЖК как в контрольной группе, так и у животных без TLR-4 приводили к ожирению [15]. Противоположность эффектов насыщенных и ненасыщенных ЖК не является прерогативой жировых клеток. Она наблюдалась также в макрофагах/моноцитах и дендритных клетках, а также в изолированных мышечных клетках, полученных у человека, причем независимо от веса, наличия инсулинрезистентности или СД-2. Добавление пальмитиновой кислоты к изолированным клеткам скелетных мышц человека стимулировало в них активацию NF-κB. Блокада TLR-4 предупреждала этот эффект.  

Таким образом, насыщенные ЖК, также как и ЛПС, активируют TLR и, соответственно, индуцируют аналогичный комплекс реакций с конечным результатом в виде ВЖТ, ожирения, инсулинрезистентности, СД-2, атеросклероза. По-видимому, это объясняет, по крайней мере частично, патогенетическую роль свободных ЖК в развитии этих заболеваний.
Развитие и функционирование клеток иммунной системы требует наличие субстратов, в первую очередь глюкозу и липиды, для их энергетического обеспечения, снабжения пластическим материалом для синтеза энзимов и регуляторных молекул, обновления клеточных структур. Уровень глюкозы и липидов, наряду с поступлением с пищей, определяется эндогенным синтезом. Так как при активной деятельности иммунной системы повышается потребность в энергетическом и пластическом обеспечении, то следует ожидать усиления процессов гликогенолиза в печени и липолиза в адипоцитах. Действительно, при сепсисе, максимально мобилизирующем иммунитет, наблюдается увеличение выделения эндогенных энергетических субстанций – уровень триглицеридов и глюкозы в крови достоверно повышается [17]. В модели бактериального воспаления у крыс показано, что при инфекции в жировых клетках усиливается липолиз и высвобождение жирных кислот в кровь, а в печеночных клетках угнетается оксидация жирных кислот и кетогенез.

Особое значение в обеспечении нормальной деятельности иммунной системы придается липидам, которые играют роль как источников энергии, так и исходных молекул для синтеза клеточных мембран и регуляторных субстанций. Достаточно указать на то, что липиды являются предшественниками простагландинов и лейкотриенов – важнейших регуляторов воспалительной реакции [23]. По-видимому, это служит причиной того, что жировая клетчатка всегда окружает лимфоузлы и обеспечивает иммунные клетки липидами [44]. При активации локальной иммунной реакции наблюдается усиление липолиза в адипоцитах, окружающих лимфоузлы. В свете этого неудивительно, что при болезни Крона, сопровождающейся генерализованным уменьшением массы жировой ткани, содержание жира в мезентериальных лимфатических узлах повышается [52]. Липиды составляют большую и функционально наиболее важную часть клеточных мембран. Тип липидов определяет особенности рецепторов клеток и внутриклеточных структур. В частности, структура липидов в Т клетках определяет сигнальную цепь и взаимодействие с антигенами и другими иммунными клетками [35]. Изменения в составе липидов пищи влияют на соотношение Th1/Th2 клеток в организме. Микродомены мембран Т клеток и их функциональное состояние меняются в зависимости от количества поступающих с пищей полиненасыщенных ЖК. Примечательно, что структура липидов в дендритных и лимфоидных клетках лимфоузлов коррелирует со структурой липидов в окружающих их адипоцитах [37]. Эти данные свидетельствуют о важной роли липидов в формировании и функциональном состоянии иммунных клеток.  

Основным энергетическим субстратом клеток иммунной системы служит глюкоза [63]. На примере Т клеток показано, что для жизнеобеспечения и функционирования иммунных клеток наличие глюкозы является фактором эссенциальным. Доступность и усвоение глюкозы определяют пролиферацию и секреторную активность В и Т клеток, макрофагов, нейтрофилов. О ключевой роли глюкозы в снабжении энергией иммунных клеток свидетельствует факт строгой корреляции их функциональной деятельности и активность ведущих ферментов внутриклеточного метаболизма глюкозы – Akt/PKB [11]. Интересно, что повышение экстрацеллюлярной концентрации глюкозы предупреждает апоптоз нейтрофилов. О роли глюкозы в деятельности иммунной системы свидетельствует факт наличия в мембранах иммунных клеток основного транспортера глюкозы GLUT, а также рецептора инсулина. Физиологические дозы инсулина повышают концентрацию GLUT3 и GLUT4 в моноцитах и В-лимфоцитах. Стимуляция TLR4 иммунных клеток с помощью ЛПС усиливает в них экспрессию GLUT1, 3 и 4 [36]. Эти результаты свидетельствуют о том, что активированные иммунные клетки располагают механизмами, способными повышать усвоение такого энергетического субстрата как глюкоза. 

Заключение

Представленные данные свидетельствуют о возможности развития ожирения при заражении микроорганизмами. С другой стороны общеизвестно, что ожирение ослабляет сопротивляемость организма. Поэтому у лиц с ожирением более частое выявление антител к Ад36, Сhlamydia pneumoniae, Helicobacter  pylori может быть не столько доказательством их патогенетического значения, сколько отражением ослабленной способности макроорганизма их элиминировать. 

Описание в клетках жировой ткани TLR-4, TLR-2 и других рецепторов врожденного иммунитета открыло новые аспекты проблемы взаимоотношения микро- и макроорганизма. Представленные в обзоре исследования показывают, что компоненты микроорганизмов, в первую очередь ЛПС и бактериальные липопротеины, активируя эти рецепторы, способствуют развитию инсулинрезистентности, ВЖТ и, тем самым, ожирения, СД-2, атеросклероза. Описана внутриклеточная сигнальная цепь TLRs, основными звеньями которой являются адапторы MyD88 и TRIF, киназа IκB, на конечном этапе NF-κB, стимулирующий экспрессию адипокинов, цитокинов, хемокинов, обусловливающих совокупность локальных и системных процессов, лежащих в основе указанных выше состояний. Чрезвычайно важным является то, что TLRs стимулируются не только компонентами микроорганизмов, но и насыщенными жирными кислотами. При этом их происхождение – эндогенное или экзогенное – не имеет значения. Повышение уровня насыщенных жирных кислот при патологических состояниях или чрезмерном потреблении их с пищей, также как и микроорганизмы, активирует TLRs  и вызывает описанные выше нарушения. TLRs на молекулярном уровне связывают в единый патологический комплекс ВЖТ с инсулинрезистентностью, СД-2 и ожирением. Наконец, в обзоре представлены данные о важности липидов и глюкозы в энергетическом и пластическом обеспечении иммунных процессов, показано, что иммунные клетки обладают всеми необходимыми механизмами их усвоения. Приведенные данные демонстрируют переплетение эндокринных, иммунных и метаболических процессов, и, соответственно, ставят вопрос о телеологическом смысле столь тесной связи. 

Есть все основания полагать, что в физиологических условиях активация TLRs компонентами патогенных микроорганизмов вызывает инсулинрезистентность в жировых, печеночных и мышечных клетках и, таким путем, повышает уровень глюкозы и липидов в циркулирующей крови, обеспечивая энергетическими и пластическими субстратами иммунные клетки и, тем самым, адекватность иммунных реакций на инфекционное начало. Важно, что это процесс самоподдерживающийся, сохраняющийся после элиминации возбудителя. Основой этому служит способность насыщенных жирных кислот стимулировать рецепторы врожденного иммунитета. Схематично можно обрисовать следующую последовательность событий: при инфекции  микроорганизмы вызывают комплексную иммунную реакцию, в том числе активацию рецепторов врожденной иммунной системы, обусловливающую развитие инсулинрезистентности. Последняя приводит к повышению уровня липидов и глюкозы в крови, что обеспечивает иммунные процессы энергетическим материалом. Рост образования и выделения насыщенных жирных кислот оказывают дальнейшее стимулирующее влияние на TLRs и секрецию энергетических субстратов: глюкозы и липидов. Этот механизм выработался в ходе эволюции как для защиты от инфекционного начала, так и для обеспечения адекватных постинфекционных восстановительных процессов. Поэтому не удивительно, что метаболизм и иммунитет столь тесно переплетены, причем не только функционально, но и морфологически. 

Однако описанная физиологическая реакция может приобрести черты патологического процесса и обусловить развитие различных заболеваний. Одной  из наиболее важных причин нарушения указанной схемы реакции является положительный энергетический баланс, ведущий к аккумулированию жиров и повышению уровня насыщенных жирных кислот в крови. В результате недостаточной физической активности и особенно избыточном питании у современного человека возникает непредусмотренное эволюцией состояние, когда к поступившим с пищей глюкозе и липидам присоединяются эти же субстанции из печени и адипоцитов вследствии активации TLRs насыщенными жирными кислотами и развитии инсулинрезистентности жировых, печеночных и мышечных клеток. В условиях невостребованности энергетических субстратов стимуляция TLRs нарастает, развивается дисфункция иммунной системы, локальные и системные процессы воспаления. Надо полагать, что в этом заключается ключевой механизм развития ВЖТ. Гиперпродукция адипокинов и цитокинов при ВЖТ, наряду с нарушениями сигнальной цепи врожденной иммуннной системы, а также дислипидемия и гипергликемия лежат в основе прогрессирования ожирения и развития СД-2 и атеросклероза.

Внедрение ряда микроорганизмов может эти реакции усугублять. Накопленные данные указывают на сходство действия микроорганизмов и избытка пищи: оба фактора активируют врожденную иммунную систему, TLRs, повышают выделение энергетических субстратов и вызывают воспалительный процесс. При инфекции эти реакции являются компонентом защиты организма и обеспечивают его выживание. При переедании эти же реакции неадекватны и ведут к развитию заболеваний, укорачивающих жизнь индивидума. С нашей точки зрения, нельзя утверждать, что ожирение есть результат инфекции. Однако то обстоятельство, что насыщенные жирные кислоты и компоненты структур микроорганизмов являются лигандами рецепторов врожденной иммунной системы и вызывают идентичные физиологические и патофизиологические реакции, свидетельствует о возможности кумулятивного действия диетических излишеств и некоторых видов микроорганизмов.

 

Часть 5. Взаимосвязь с инсулинорезистентностью.

Инсулинрезистентность (ИР) определяется как неадекватная реакция на физиологическое действие циркулирующего инсулина ведущих инсулинсенситивных тканей: жировой ткани, печени, скелетных мышц. Нарушения чувствительности к инсулину проявляются снижением инсулинстимулированного усвоения глюкозы в скелетных мышцах, нарушением тормозного действия инсулина на продукцию глюкозы в печени, угнетением способности инсулина ингибировать липолиз в жировой ткани. Развитие ИР обусловлено генетическими факторами, избытком энергетических субстратов в организме вследствии переедания и малоподвижного образа жизни, а также старением. Реализуется действие этих факторов в первую очередь через ожирение и обусловленное им воспаление жировой ткани (ВЖТ).

Физиологические эффекты инсулина проявляются в результате активации клеточного каскада реакции, инициирующейся при связывании гормона со специфическим рецептором плазменной мембраны. Связывание инсулина с рецептором ведет к фосфорилированию остатков тирозина в молекуле субстрата рецептора инсулина-1 (ISR-1; insulin substrat receptor-1). Активация ISR-1 cчитается ключевым звеном внутриклеточного проведения инсулинового сигнала. На последующих этапах определяющим является активация  PKB/Akt (Proteinkinase B) и PKC-λ/ζ (proteinkinase C-λ/ζ), что ведет к транслокации GLUT4 из внутриклеточного пула на плазменную мембрану клетки, обеспечивая транспорт глюкозы внутрь клетки [1, 2]. Антилиполитический эффект инсулина в жировой ткани и угнетение выделения жирных кислот из адипоцитов связано с подавлением активности липазы и жировой триглицеридлипазы (ATGL) [3]. В печени инсулин угнетает гликогенолиз (расщепление гликогена до глюкозы) и секрецию основных ферментов гликонеогенеза, что в итоге ведет к подавлению выделения глюкозы.

Угнетение нормального проведения инсулинового сигнала на одном или нескольких звеньях внутриклеточного каскада реакции ведет к ИР. Центральное место в развитии ИР занимает инактивация IRS-1 вследствии фосфорилирования сериновых остатков в составе его молекулы (у человека Ser36, Ser312, Ser1101). Их фосфорилирование нарушает нормальную связь IRS-1 с рецептором инсулина, препятствуя проведению инсулинового сигнала. Хотя пути и факторы, ведущие к фосфорилированию серина в молекуле IRS-1 окончательно неясны, несомненна роль киназ серина, включая  IκB (Inhibitor of kappa B) киназу (IKK), JNK(c-Jun N-terminal  kinase), mTOR (mammalian target of rapamycin) и PKC-θ [4]. Примечательно, что эти киназы серина, особенно IKK и JNK, являются компонентами двух основных провоспалительных путей [5, 6], что объясняет связь ВЖТ и ИР. Существенно, что такие нутриенты, как жирные кислоты и аминокислоты, также способны индуцировать ИР, стимулируя фосфорилирование серина в молекуле IRS-1.

Meханизмы развития ИР и сахарного диабета 2 типа (СД2) при ВЖТ представлены в части 2 данной серии обзоров [5]. Проведенный анализ позволил выделить три пути развития ИР под влиянием ВЖТ: 1) нарушение секреции адипокинов, 2) метаболические сдвиги, индуцированные ВЖТ, 3) собственно воспалительная реакция в жировой ткани, особенно на внутриклеточном уровне. Изменение секреции таких адипокинов как лептин, адипонектин, резистин (по-видимому, более значимый для грызунов, чем для людей), ингибитор активатора плазминогена-1, адипсин, оментин, васпин, связывающий протеин-4 ретинол, обестатин, цитокинов - ФНО-α, ИЛ-1,  ИЛ-6, хемокина - CCL-2 обусловливает развитие ИР в первую очередь за счет активации серин киназ и, тем самым, усиления фосфорилирования сериновых остатков в молекуле IRS-1, что в итоге препятствует проведению инсулинового сигнала. Среди метаболических сдвигов особенно следует подчеркнуть повышение концентрации насыщенных жирных кислот, ведущее к ИР.

ИР обычно рассматривается как фактор патологический, способствующий развитию ожирения, метаболического синдрома (МС), СД2, атеросклероза, дислипидемии, артериальной гипертензии. Наряду с этим накапливаются данные, указывающие на то, что ИР в определенных условиях играет протективную роль, обеспечивая оптимальное развитие организма и функциональную деятельность отдельных органов и систем. Подобную протективную, положительную ИР в противоположность общепризнанной патологической ИР мы предлагаем обозначать термином «физиологическая инсулинрезистентность». Признание того, что наряду с патологической имеет место также физиологическая ИР неминуемо ставит вопрос о соотношении этих видов ИР, о возможности и механизмах трансформации физиологической ИР в патологическую. В настоящем обзоре представлены отличительные признаки физиологической ИР и сделана попытка анализа ее взаимосвязи с ВЖТ.

Важнейшей функцией физиологической ИР является обеспечение функциональной деятельности и развития организма и его систем, органов, тканей. Соответственно, она проявляется при повышенной потребности органов и систем организма в энергетическом обеспечении. Физиологическая ИР характеризуется тем, что она ограничивается определенными органами и тканями и не носит системный генерализованный характер. Физиологическая ИР в отдельных органах, в первую очередь в печени и жировой ткани, ведет к повышению образования и выделения в циркулирующую кровь глюкозы и жирных кислот. Этим гарантируется их доступность для работающих органов и систем, для размножающихся и растущих клеток. Особенно ярко демонстрируется физиологическая ИР и ее особенности при беременности, иммунно-воспалительных реакциях, физическоой деятельности. На примере этих состояний мы опишем характерные свойства, роль и значение физиологической ИР.

При беременности наличие ИР продемонстрировано многочисленными исследованиями. Изменения эффектов инсулина и углеводного обмена при беременности достаточно детально описаны в соответствующих руководствах, куда мы и отсылаем читателя. В аспекте анализируемой проблемы необходимо подчеркнуть наличие трех состояний: СД2 беременных, гестационный диабет и физиологическую ИР беременных. СД2 беременных развивается до либо во время беременности, имеет типичные для этого заболевания клинико-лабораторные изменения, сохраняющиеся после родов. Гестационный диабет отличается тем, что диабетические изменения развиваются во время беременности. Он протекает асимптоматически и выявляется лишь при оральной пробе толерантности к глюкозе.

Наличие ИР при СД2 и гестационном диабете очевидно. У оставшейся (большей) части беременных также наблюдается ИР, которая однако не находит отражения при определении таких параметров как базальная и постпрандиальная гликемия, толерантность к глюкозе при стандартном оральном тесте. ИР в этой группе проявляется базальной и стимулированной гиперинсулинемией, повышением необходимых количеств в/в вводимого инсулина для сохранения постоянного уровня гликемии в условиях инфузии глюкозы (глюкозный кламп).

Многочисленные исследования убедительно показали, что чувствительность тканей организма к инсулину снижается по мере прогрессирования беременности и возвращается к норме в послеродовом периоде. В третьем триместре беременности действие инсулина снижено на 45-70% по сравнению с небеременными женщинами. Аналогичные данные получены у животных. При изучении отдельных органов и тканей при беременности установлена ИР скелетных мышц [7, 8], жировых клеток [9], печени [8, 10]. В результате повышается образование глюкозы и жирных кислот, уменьшается их утилизация скелетными мышцами и жировой тканью организма матери и улучшается доступность этих ключевых энергетических субстратов для плода. Развитие ИР обычно связывается с увеличением секреции плацентарных гормонов. Эта точка зрения подтверждается тем, что типичные для беременности метаболические сдвиги развиваются у небеременных при введении плацентарного лактогена, прогестерона, эстрогена [11]. Кроме того, в культуре адипоцитов установлено нарушение действия инсулина при обработке клеток прогестероном, кортизолом, пролактином и плацентарным лактогеном. Роль плацентарных гормонов подтверждается тем, что по мере роста их секреции при беременности усиливается выраженность ИР. Наконец, восстановление нормальных параметров углеводного обмена или исчезновение симптомов диабета беременных после удаления плаценты в послеродовом периоде убедительно демонстрирует значение плацентарных факторов.

Таким образом, беременность всегда сопровождается ИР. СД2 беременных отражает состояние патологической ИР, беременность без СД2 и без гестационного диабета – состояние физиологической ИР. Гестационный диабет можно рассматривать как переходное состояние между физиологической ИР и патологической ИР. В аспекте анализируемой проблемы это чрезвычайно важно, так как указывает на возможность трансформации физиологической ИР в патологическую, а также на отсутствие четких границ между ними. Косвенно это свидетельствует о том, что физиологическкая и патологическая ИР имеют общие механизмы развития.

Другим состоянием, вызывающим физиологическую ИР является мышечная активность. Деятельность скелетных мышц сопровождается повышением образования и потребления энергии в мышечных клетках за счет усиления метаболизма глюкозы, гликогена, жирных кислот. Их содержание в клетках довольно ограничено. Поэтому при достаточно продолжительной физической активности мышцы нуждаются в постоянном притоке глюкозы и жирных кислот. Их поставщиком является печень и жировая ткань. Физическая активность сопровождается усилением гликонеогенеза и гликогенолиза в печени, активацией синтеза жирных кислот в адипоцитах. Усвоение глюкозы и жирных кислот мышцами при физической активности повышается. Концентрация этих субстанций в крови определяется соотношением их образования в печени и жировой ткани, с одной стороны, и усвоением мышцами, с другой. Уровень жирных кислот при длительной физической нагрузке растет, в то время как концентрация глюкозы в крови не меняется.

Метаболические процессы в адипоцитах, гепатоцитах, мышечных клетках, а также уровень в крови таких важнейших энергоносителей как глюкоза и жирные кислоты определяются, в первую очередь, действием инсулина. На уровне целого организма ведущими являются эффекты гормона в мышечных клетках, составляющих у взрослого человека весом 70 кг 35-40% массы тела. Хорошо известно, что мышечная деятельность повышает чувствительность организма к инсулину. Более детальные исследования показали, что органы и ткани по разному реагируют на физическую нагрузку: в мышечных клетках чувствительность к инсулину повышается, а в печеночных и жировых - снижается [12, 13]. Частично этот эффект может быть обусловлен повышением образования при мышечной работе таких гормонов как кортизол, глюкагон, катехоламины, обладающие контраинсулярным действием. Однако только влиянием этих гормонов невозможно объяснить противоположные изменения чувствительности к инсулину печеночных и жировых клеток с одной стороны, и мышечных - с другой. При физической деятельности постулируется секреция фактора или факторов, стимулирующих усвоение глюкозы и жирных кислот мышечными клетками и их повышенное образование печенью и адипоцитами. Наиболее реальный претендент на роль этого гипотетического фактора – интерлейкин-6 (ИЛ-6), обладающий свойством усиливать инсулинстимулированное усвоение глюкозы мышечными клетками и ингибировать действие инсулина в печеночных и жировых клетках. Дуальное действие ИЛ-6 детально обсуждено нами ранее [14]. Этот цитокин, наряду с иммунными клетками, секретируется различными другими органами и тканями, в том числе - мышечными клетками. У здоровых людей уровень ИЛ-6 в плазме крови колеблется в пределах 1-2 пг/мл. При физической активности секреция ИЛ-6 существенно возрастает [15, 16], достигая максимума спустя 1-3 часа после нагрузки. Секреция ИЛ-6 определяется интенсивностью нагрузки [15]. У велосипедистов при умеренной нагрузке (40% максимального потребления кислорода) уровень ИЛ-6 в крови практически не менялся [17], а при большей нагрузке (60% максимального потребления кислорода) спустя 3 часа езды на велосипеде он достигал значений 25 пг/мл [18]. При экстремальной нагрузке, как, напр., марафоне, концентрация ИЛ-6 в крови повышалась до 80 пг/мл [19]. Возможность регуляторного действия этого цитокина на обменные процессы следует из факта наличия в печени, мышцах и жировой ткани рецепторов ИЛ-6 [12].

Примечательно, что разнонаправленность метаболических сдвигов в разных органах в условиях физической деятельности найдена не только у здоровых, но и у больных с умеренным ожирением и легкой формой СД2, т.е. при наличии ИР. При ежедневной 50-минутной физической нагрузке (70% максимального потребления кислорода) в течение 7 дней у больных СД2 установлено достоверное повышение чувствительности к инсулину периферических тканей (практически определяющееся скелетными мышцами), но не печени [13]. Эти данные косвенно свидетельствуют о том, что физиологическая ИР может определяться в организме одновременно с патологической ИР. 

Особый интерес представляет развитие физиологической ИР при иммуно-воспалительных реакциях. Необходимость энергетического обеспечения подобных реакций очевидна и находит отражение в активации процессов метаболизма и синтеза энергоносителей (НАДФ) в иммунных клетках. Поэтому при сепсисе (состоянии, максимально мобилизирующем иммуно-воспалительные реакции) наблюдается увеличение выделения эндогенных энергетических субстанций: уровень триглицеридов и глюкозы в крови достоверно повышается [20]. Эти клинические наблюдения подтверждены экспериментальными исследованиями. При бактериальном воспалении у крыс в жировых клетках усиливается липолиз и высвобождение жирных кислот в кровь, а в печеночных клетках угнетается оксидация жирных кислот и кетогенез [21]. При острой инфекции у животных усиливается гликонеогенез в печени, гиперлипидемия и развивается ИР [22]. В другом исследовании наряду с указанными изменениями в адипоцитах находили повышение синтеза жирных кислот и образования триглицеридов, активацию липолиза и уменьшение оксидации жирных кислот [23]. Во всех экспериментальных исследованиях параллельно с увеличением образования и выделения глюкозы и липидов печеночными и жировыми клетками определялся повышенный уровень цитокинов. Последние рассматривались при этих состояниях как причина ИР и последующего повышения уровня энергетических субстанций.

Иммунокомпетентные клетки обладают механизмами и системами, обеспечивающими в период их активации повышенное поглощение и утилизацию глюкозы и жирных кислот. Основным энергетическим субстратом иммунных клеток является глюкоза. На примере Т клеток установлено, что для жизнеобеспечения и функционирования иммунных клеток наличие глюкозы является фактором эссенциальным [24]. Доступность и степень усвоения глюкозы определяют пролиферацию и секреторную активность В и Т клеток, макрофагов, нейтрофилов. О ведущей роли глюкозы в снабжении энергией иммунных клеток свидетельствует факт строгой корреляции их функциональной деятельности и активности ведущих ферментов внутриклеточного метаболизма глюкозы – PKB/Akt [25]. Интересно, что повышение экстрацеллюлярной концентрации глюкозы предупреждает апоптоз нейтрофилов. О роли глюкозы в деятельности иммунной системы свидетельствует факт наличия в мембранах иммунных клеток основного транспортера глюкозы GLUT, а также рецептора инсулина. Физиологические дозы инсулина повышают концентрацию GLUT3 и GLUT4 в моноцитах и В-лимфоцитах. 
Большое значение в обеспечении нормальной деятельности иммунной системы придается липидам, играющим роль как источников энергии, так и исходных молекул для синтеза клеточных мембран и регуляторных субстанций. Достаточно указать на то, что липиды являются предшественниками простагландинов и лейкотриенов – важнейших регуляторов воспалительной реакции [26]. О роли липидов свидетельствует уже то, что жировая клетчатка всегда окружает лимфоузлы. Этим  соседством созданы анатомические предпосылки обеспечения иммунных клеток липидами. При активации локальной иммунной реакции наблюдается усиление липолиза в адипоцитах, окружающих лимфоузлы. В свете этого неудивительно, что при болезни Крона, сопровождающейся генерализованным уменьшением массы жировой ткани, содержание жира в мезентериальных лимфатических узлах повышается [27]. 
При острых заболеваниях, включая иммуно-воспалительные процессы, характеризующиеся гиперметаболическим статусом, всегда развивается ИР, которая ведет к гипергликемии и гиперлипидемии [28]. Как в условиях физической деятельности, так и при иммунных процессах ИР может быть частично связана с продукцией стрессовых гормонов с контраинсулярным действием. Однако результаты современных исследований свидетельствуют о том, что ИР при иммуно-воспалительных реакциях в первую очередь обусловлена активацией рецепторов врожденного иммунитета. Наряду с клетками иммунной системы, эти рецепторы также локализованы в инсулинсенситивных тканях. Среди них наиболее важное значение имеют Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptor, TLR), особенно TLR-4, количество которого в печеночных, жировых и мышечных клетках существенно больше, чем число других рецепторов врожденного иммунитета. В этих клетках определяется также в физиологически значимых концентрациях TLR-2.

Стимуляция TLR-4 и TLR-2 приводит в инсулинсенситивных тканях к нарушению внутриклеточной сигнальной цепи инсулина, соответственно, к ИР. Активация этих рецепторов вызывает в адипоцитах, гепатоцитах и мышечных клетках  стимуляцию внутриклеточного каскада молекулярных сдвигов, которые на конечном этапе обеспечивают транслокацию нуклеарного фактора транскрипции NF-κB (Nuclear factor kappa B) в ядро клетки. NF-κB в неактивном состоянии локализован в цитоплазме, находясь в комплексе с ингибиторными IκB-белками, преимущественно IκBα. При фосфорилировании IκBα фактор транскрипции NF-κB  высвобождается из связи с IκB, мигрирует в ядро клетки и стимулирует транскрипцию многих провоспалительных генов, кодирующих синтез регуляторных субстанций, включая адипокины, цитокины, хемокины [29, 30], способствующие развитию ИР. Активация TLR-4 через описанный каскад молекулярных сдвигов приводит к ИР в адипоцитах [31], гепатоцитах [6] , мышечных клетках [32]. Следует подчеркнуть, что молекулярный механизм развития ИР при стимуляции TLR-4 и TLR-2 аналогичен ранее описанному нами (5) механизму развития ИР при активации внутриклеточного воспалительного каскада при ВЖТ. Из этого факта следует, что механизмы физиологической и патологической ИР при определенных состояниях идентичны, и что строгое разграничение этих видов ИР не всегда возможно.

Естественным лигандом TLR-4 является липополисахарид (ЛПС). Источником ЛПС здорового человека служит микрофлора кишечника: при гибели грамнегативных бактерий компонент их мембраны ЛПС транслоцируется в капилляры кишечника и затем в циркулирующую кровь. ЛПС содержит в своем составе липиды, включая насыщенные жирные кислоты [33]. Если последние заместить полиненасыщенными жирными кислотами, то ЛПС теряют свойства активировать TLR или даже действуют как антагонисты этих рецепторов. На основании этого предположили, что насыщенные жирные кислоты наряду с ЛПС являются лигандами TLR-4 и способны их активировать. Последующие исследования многократно подтвердили эту гипотезу [31, 34].

В части 4 данной серии обзоров представлены данные многочисленных экспериментальных и клинических исследований, убедительно демонстрирующих нарушение действия инсулина в инсулинсенситивных органах – мышцах, печени, жировой ткани - при активации иммунных процессов [35]. Последнее, вызывая ИР, ведет к повышению высвобождения и концентрации в крови глюкозы и липидов, делая их доступными для иммунных клеток. Есть все основания полагать, что ведущим механизмом развития ИР при иммуно-воспалительных процессах является активация рецепторов врожденного иммунитета, представленных не только в иммунных, но и во всех инсулинсенситивных клетках. Выделение цитокинов и адипокинов в ответ на стимуляцию TLR обусловливает ИР и активации процессов липолиза, что приводит к высвобождению насыщенных жирных кислот, оказывающих дополнительное активирующее действие на TLR-2 и TLR-4. Тем самым формируется регуляторный замкнутый круг с положительной обратной связью. Этим гарантируется персистирующее состояние ИР и продолжающееся образование энергетических субстратов. Физиологический смысл подобной реакции очевиден: обеспечение восстановительных процессов после элиминации возбудителя. По-видимому, этот механизм выработался в ходе эволюции как для защиты от инфекции, так и для обеспечения адекватных постинфекционных восстановительных процессов. Таким же образом может обеспечиваться, напр., заживление ран. Однако при переедании активация TLR-4 адипоцитов и гепатоцитов насыщенными жирными кислотами ведет к непредусмотренному эволюцией состоянию, когда выделяющиеся энергетические субстраты остаются невостребованными и, как следствие, избыточно накапливаются в жировых и печеночных клетках. Это имеет следствием развитие ожирения и стеатоза печени, последующей слабо выраженной хронической воспалительной реакции в жировой ткани и печени, и, наконец, развитие МС, СД2, неалкогольного стеатогепатоза.

Представленные выше данные свидетельствуют о наличии физиологической ИР и демонстрируют ее отличительные черты, суммированные в таблице. Физиологическая ИР развивается при повышении потребности в энергетическом снабжении. Причина этой повышенной потребности, по-видимому, роли не играет. Выше показано развитие физиологической ИР при таких крайне различных состояниях как беременность, физическая активность, иммуно-воспалительные процессы. Перечень подобных состояний можно расширить. Усиленный рост и развитие организма в период полового созревания также сопровождается ИР [36], которая носит все черты физиологической. ИР и связанные с ней высокий уровень глюкозы и жирных также находят при различных острых заболеваниях [28], в частности, при инфаркте миокарда. Повышение уровня глюкозы и жирных кислот при этом служит энергетическому обеспечению защитных и восстановительных процессов. Наконец, ИР рассматривается как фактор, благоприятствующий эволюции высших животных, включая человека. Установлено, что при голодании, стрессе и др. состояниях чрезмерного напряжения ИР обеспечивает накопление жира [37] и уменьшает оксидативный стресс, особенно в мышцах и адипоцитах [38, 39], гарантируя существенные преимущества организма. В ходе эволюции эти положительные свойства закрепились генетически. Можно полагать, что физиологическая ИР у человека, по крайней мере частично, обусловлена генетически. На основании этого для характеристики взаимосвязи физиологической и патологической ИР можно привлечь теорию антагонистичной плейотропии. Согласно этой теории генетически обусловленные функциональные сдвиги положительные для молодого организма, у лиц пожилого возраста могут проявлять себя негативно, приводить к развитию заболеваний и сокращать продолжительность жизни [40]. Напр., врожденный дефект рецептора липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) ведет к повышению уровня холестерола. Так как все половые гормоны в конечном итоге образуются из холестерола, а повышенный уровень этих гормонов улучшает репродуктивность, то в плане эволюции и сохранении рода подобная гиперхолестеролемия должна играть положительную роль. Нежелательные последствия повышения уровня холестерола в виде атеросклероза проявляются обычно лишь в возрасте около 50 лет и старше, т.е. после окончания репродуктивного периода и для продолжения рода роли не играют. Аналогичным образом можно рассматривать физиологическую ИР, обеспечивающую рост и развитие организма, защитные и восстановительные процессы, активную функциональную деятельность органов и систем. Генетические факторы, старение, избыток энергетических субстратов, ожирение и связанное с ним ВЖТ обусловливают трансформацию физиологической ИР в патологическую ИР, лежащую в основе многих заболеваний. На основании положений теории антагонистичной плейотропии можно высказать гипотезу о том, что физиологическая ИР проявляется преимущественно у лиц молодого возраста, а патологическая ИР – у пожилых.

Предпосылкой для развития физиологической ИР является дефицит энергетических субстратов. Поэтому неудивительно, что в рамках физиологической ИР усиливаются процессы депонирования энергетических субстратов – явление, обозначенное термином «экономичное функционирование» [41]. Как полагают Nunn и соавт. [41] депонирование энергетических субстратов при голодании и стрессе эссенциально для иммунной системы. Однако этот же процесс может быть исходным стимулом для развития ВЖТ. Феномен активации депонирования энергетических субстратов, будучи целесообразным в условиях их дефицита, становится предпосылкой для патологического накопления (ожирения) при избытке. Активация процессов накопления углеводов и жиров (при их экзогенном избытке) в печени и жировой ткани ведет к таким состояниям как ожирение, ВЖТ, неалкогольный стеатогепатоз. Следовательно, физиологическая ИР является предпосылккой развития ожирения и ВЖТ в условиях избыточного поступления в организм энергоносителей.

Инициальная регуляция физиологической ИР весьма специфична и определяется видом активированных клеток и систем. При физической активности это повышенное образование ИЛ-6 в мышечных клетках, который способствует усвоению энергетических субстратов скелетной мускулатурой и развитию ИР в адипоцитах и гепатоцитах. При иммунных процессах угнетение действия инсулина зависит от активации рецепторов врожденного иммунитета, локализованных в мышечных, печеночных и жировых клетках. Косвенные данные указывают на то, что активация этих рецепторов усиливает усвоение глюкозы и жирных кислот иммунными клетками. Большие и сложные гормональные изменения при беременности определяют особенность и многогранность регуляторных механизмов развития ИР при этом состоянии.

Вне зависимости от причин и особенностей начальных сдвигов, конечные этапы физиологической ИР практически идентичны и сводятся к прерыванию внутриклеточного сигнального пути инсулина за счет угнетения фосфорилирования тирозина в рецепторе инсулина, в IRS-1, угнетении активности киназы PKB/Akt, активации IκB/NF-κB, а также к уменьшению транслокации GLUT4 на поверхностные клеточные мембраны. Единство конечных механизмов нарушения эффектов инсулина  подчеркивает универсальность ИР как составного элемента различных адаптивных процессов. ИР как физиологическая реакция, очевидно, развилась в ходе эволюции как универсальный фактор энергетического обеспечения адаптивных процессов, независимо от их характера, локализации или участвующих в них органов и тканей.
Исследования как феномена ВЖТ так и физиологической ИР находятся на самом начальном этапе. Их взаимосвязь не вызывает сомнений, однако характер и механизм этой взаимосвязи неясен. ВЖТ является примером состояния, ведущего к развитию как физиологической, так и патологической ИР. Такие составные элементы ВЖТ как рекрутирование иммуно-воспалительных клеток из кровеносного русла в жировую ткань, повышенный синтез экстрацеллюлярного матрикса, фиброзирование, могут осуществляться лишь при наличии дастоточного количества энергетических ресурсов. Как следует из вышеизложенного, механизмом энергетического обеспечения в условяих недостатка энергии является физиологическая ИР. Хотя развитие физиологической ИР как составной части ВЖТ несомненно важный и интересный феномен, в медицине несопоставимо большее значение имеет развитие патологической ИР, которая на современном этапе развития науки рассматривается как один из патогенетических факторов, объясняющих развитие и тесную связь таких заболеваний как ожирение, МС, СД2, атеросклероз. В конце концов, феномен ВЖТ так детально описан именно при исследовании патогенеза и взаимосвязи перечисленных выше заболеваний, составляющих наибольший и важнейший раздел современной медицины.

Примечательно, что стимуляция рецепторов врожденного иммунитета эндогенными насыщенными жирными кислотами в условиях энергетического дефицита вызывает физиологическую ИР [35], а при их избыточном поступлении в организм насыщенные жирные кислоты обусловливают развитие ВЖТ и ИР [5, 35]. Молекулярные механизмы физиологический и патологической ИР при ВЖТ в значительной степени идентичны. Следовательно, есть все основания полагать, что ВЖТ при ожирении и/или чрезмерном посуплении энергетических субстратов с пищей способствует трансформации физиологической ИР в патологическую. Возможность подобной трансформации следует из наличия гестационного диабета, состояния, занимающего промежуточное место между физиологической ИР и СД2 (патологической ИР). Несомненно, что генетические факторы и старение также способствуют этой трансформации. Так как мы не в состоянии изменить последние, то общеизвестная рекомендация избегать избыток употребляемых с пищей калорий и вести физически активный образ жизни для профилактики и лечения ожирения и ВЖТ, предупреждения трансформации физиологической ИР в патологическую остаются актуальными в свете современной патофизиологии.

TB

 

Часть 6. Действие медикаментозных средств.

В последние годы установлено, что ожирение сопровождается воспалительной реакцией жировой ткани (ЖТ),  характеризующейся клеточной инфильтрацией, фиброзом, изменениями микроциркуляции, сдвигом секреции адипокинов и метаболизма в ЖТ, а также накоплением в крови таких неспецифических маркеров воспаления как С-реактивный белок (СРБ), фибриноген, лейкоциты, уровень которых отражает выраженность процесса [4]. Интерес к воспалению жировой ткани (ВЖТ) в первую очередь обоснован тем, что оно имеет важное патогенетическое значение для прогресирования ожирения, развития метаболического синдрома, сахарного диабета 2-го типа (СД2), атеросклероза, а также играет роль при артериальной гипертонии, бронхиальной астме, некоторых форм злокачественных новообразований [6, 7]. Если на начальных этапах изучения этой проблемы большее внимание уделялось морфологическим изменениям ЖТ, то в последние годы пристальное внимание привлекают функциональные следствия, которые ответственены за развитие метаболических нарушений и различных заболеваний. Появилась и соответствующая терминология, описывающие изменения при ВЖТ. В частности, все больше исследователей использует понятие «нарушение функционального состояния жировой ткани», или в качестве аналога «дисфункция жировой ткани» [48]. Подобная терминология вытекает в первую очередь из представления о том, что функции ЖТ весьма сложны и многообразны. В частности, ранее нами было обосновано представление о том, что ЖТ можно понимать как орган эндокринной системы [3], а также как орган иммунной системы [5].

Роль ВЖТ в развитии наиболее значимых заболеваний современности объясняет интерес к проблеме терапевтического воздействия на него. Убедительно продемонстрировано, что снижение веса тела и массы ЖТ в организме, независимо от метода достижения этого эффекта, приводит к уменьшению ВЖТ. Одновременно уменьшаются выраженность атеросклероза, СД2 и др. заболеваний, при которых ВЖТ играет определенную  патогенетическую роль. Однако какое место в этом положительном эффекте занимает уменьшение ВЖТ остается неясным. Интуитивно принимается, что уменьшение ВЖТ имеет положительный эффект. Однако имеет ли этот эффект каузальную роль или является лишь сопуствующим снижению веса проявлением остается неясным.  

В настоящем обзоре представлены данные о влиянии различных медикаментозных средств на проявления ВЖТ, в первую очередь препаратов, широко использующихся для лечения его последствий – атеросклероза, СД2, артериальной гипертонии. Представленные клинические и экспериментальные данные получены в исследованиях, как правило, не преследовавших цель изучить влияние медикаментозных препаратов на ВЖТ, что затрудняет анализ и особенно сопоставление эффективности действия различных средств.

Противовоспалительные препараты

В обсуждаемой проблеме препараты с прямым противовоспалительным действием представляют особый интерес. Гипогликемическое действие салицилатов известно уже с 1876 г., когда Ebstein сообщил, что при приеме салицилата натрия исчезают симптомы сахарного диабета.  Этот эффект был неоднократно подтвержден и детально исследован. Высокие дозы ацетилсалициловой кислоты у больных СД2 снижали уровень гликемии натощак, а также в ответ на оральную нагрузку глюкозой. Кроме того найдено, что ацетилсалициловая кислота в дозе 3 г в день при СД2 повышала секрецию инсулина [30]. Установлено, что при СД2 салицилаты в дозе 3 и 4,5 г улучшали чувствительность к инсулину в условиях эугликемического-гиперинсулинемического клампа, снижали уровень свободных жирных кислот, гликемию натощак и после нагрузки, повышали секрецию адипонектина на 35-45%, не меняя вес тела [18]. Низкие дозы  ацетилсалициловой кислоты (100 и 300 мг) при приеме в течении 6 недель больными СД2 на влияли на гипогликемию и не меняли уровень интерлейкина-6 (ИЛ-6) и СРБ [23]. Основываясь на представлении о том, что снижение чувствительности к инсулину и гипергликемия являются отражением улучшения функционального состояния ЖТ, сделан вывод об угнетении ВЖТ под действием салицилатов. Морфологические исследования, подтверждающие эту гипотезу, к сожалению пока не проводились. 

Улучшение функционального состояния ЖТ связывается с угнетением ингибирования циклооксигеназы 2 (СОХ2). Подавляя IKKβ (Inhibitor of kappa B kinaseβ) , салицилаты угнетают фосфорилирование IκВ (Inhibitor of kappa B), ингибитора нуклеарного фактора транскрипции NF-κB (Nuclear factor kappa B), и тем самым ведут к уменьшению транслокации NF-kB в ядро клетки, что ведет к подавлению продукции провоспалительных цитокинов. Наряду с этим получены данные указывающие, что салицилаты действуют с участием PPAR-γ, играющим важную роль в дифференцировании адипоцитов, их функции, а также определении соотношения количества подкожного и висцерального жира. Салицилаты повышают продукцию PPAR-γ, активирует ее транслокацию из цитоплазмы в ядро клетки, обеспечивая рекрутирование коактиваторов и стимулицию PPAR генов в эпителиальных клетках человека, что в итоге способствует уменьшению выраженности воспалительного процеса [40]. Наконец, повышение секреции адипонектина при приеме салицилатов [18] также может быть одним из путей реализации их противовоспалительного действия в ЖТ по описанному нами ранее механизму [8].
Примечательно, что ингибиторы таких провоспалительных цитокинов как ФНОα (фактор некроза опухоли-α), ИЛ-1 и ИЛ-6 так же как и салицилаты улучшают функциональное состояние ЖТ. Из этого следует, что препараты с прямым противовоспалительным действием перспективны для лечения ВЖТ. Необходимость  использование высоких доз и связанная с этим высокая частота побочных действий препятствуют их использование в клинической практике. Следует указать, что новая группа препаратов - неацитилированные салицилаты - имеют меньше побочных эффектов при сохранении эффекта ингибирования NF-κB  путем прямого подавления IKKβ. Они не вызывают столь частые и длительные кровотечения. Начаты исследования этих противовоспалительных препаратов при СД2.

Препараты, используемые для лечения ожирения

Орлистат. 

Действие орлистата основано на угнетении активности кишечной липазы, что ведет к уменьшению резорпции жиров из кишечника после приема пищи. Метаанализ 16 исследований, включавших 10631 лиц с ожирением при наблюдении от 1 до 4 лет, показал, что орлистат приводит к снижению веса на 2,9 кг; 5% веса потеряли 21% больных, 10% веса 12% больных; частота СД2 уменьшилась с 9% до 6,2% [41]. При приеме 120 мг орлистата 3 раза в день в сочетании с диетой уровень в крови лептина и адипонектина не менялся, а резистина снижался на 36% спустя 6 месяцев лечения. Если орлистат сочетался с ограничением калорий до 600 ккал в день, то вес снижался на 14-24%, содержание жира в организме - на 21%, концентрация лептина, СРБ, ИЛ-6, ФНОα и резистина снижалась, а адипонектина повышалась, что указывает на улучшение функционального состояния ЖТ [10]. Хотя прямых рандомизированных сравнений клинического эффекта орлистата с другими препаратами не проводилось, полученные рузультаты позволяют полагать, что действие орлистата относительно слабее и проявляется лишь при комбинировани препарата и ограничения количества жиров в пище.

Сибутрамин 

Сибутрамин - высокоселективный ингибитор обратного захвата нейромедиаторов — серотонина и норадреналина в нервных окончаниях. Разработанный изначально как антидепрессивое средство сибутрамин влияет на усвоение энергетических субстанций и в меньшей степени на расход энергии. Метаанализ плацебо контролированных исследований показал, что сибутрамин снижает вес на 4,2 кг. В сравнении с плацебо сибутрамин однако повышал систолическое давление на 1,7 мм рт.ст. и частоту пульса на 4,5 ударов в мин. Другими частыми (7- 20%) неблагоприятными последствиями были сухость во рту, бессоница и тошнота. Сочетание диеты с 500-600 ккал в день и сибутрамина в дозе 10-15 мг в день снижало вес на 5-7%, при этом уровень ФНОα, ИЛ-6, резистина, лептина и СРБ снижался. Сибутрамин приводил к повышению уровня адипонектина и ИЛ-10. Снижение веса на 7% и уменьшение содержание жира в организме на 14% под действием сибутрамина сочеталось с улучшением резистентности к инсулину и повышением уровня адипонектина[28]. Примечательно, что сибутрамин уменьшает количество висцерального жира и мало влияет на подкожный жир. Преимущественное действие сибутрамина на висцеральный жир объясняет его выраженное влияние на адипокины и цитокины и улучшение функционального состояния ЖТ. 

Однако недавно показано, что применение сибутрамина повышает риск инфаркта миокарда и мозгового инсульта у лиц с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [25]. С октября 2010 года сибутрамин запрещен к применению.

Ингибиторы каннабиноид-1 рецепторов эндоканнабиноид системы.
Наиболее исследованным препаратом этой группы является римонабант, который детально описан нами ранее [2]. Римонабант подавляет чрезмерную активность эндоканнабиноид системы (ЭКС) и таким путем уменьшает вес тела и метаболические факторы риска. В свете анализируемой проблемы существенно, что ВЖТ активирует ЭКС. Оказалось, что при ожирении степень активации ЭКС строго коррелировала с увеличением концентрации в висцеральном жире ФНОα и уменьшением экспрессии адипонектина. При лечении римонабантом снижаются гипертриглицеридемия, гипергликемия, инсулинрезистентность, повышается уровень ЛПВП. Препарат оказывает противоспалительное действие: снижает уровень СРБ, ФНОα в крови, повышает секрецию адипонектина. Хотя римонабант в силу неврологических побочных эффектов: депрессия, суицид, страх, агрессивность изъят в 2008 году из обращения, исследование других ингибиторов каннабиноид-1 рецептора продолжается.

Противодиабетические препараты

Метформин 

Клиническое применение метформина основано на известных фактах снижения уровня гликемии натощак и после нагрузки, уменьшении инсулинрезистентности, уменьшении частоты развития осложнений СД2. Наряду с уменьшением усвоения глюкозы клетками печени и в периферических тканях метформин обладает противовоспалительным действием. Существенно, что противоспалительный эффект метформина независим от влияния на гипергликемию. У лиц с инсулинрезистентностью при умеренной степени выраженности метаболического синдрома 16 недельное лечение метформином достоверно снижало уровень СРБ и ИЛ-6, но не ФНОα [11]. У женщин с полицистным овариальным синдромом, часто сочетающимся с СД2, применение метформина (6 месяцев, 850 мг 2 раза в день) снижало уровень лейкоцитов в крови и СРБ, уровень васпина, при одновеменном повышении оментина. При СД2, сочетающимся с ожирением, 12-недельное лечение метформином снижало уровень ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1) и васкулярного эндотелиального фактора роста, причем независимо от динамики индекса массы тела и параметров метаболизма углеводов.

В эксперименте найдено, что метформин дозозависимо угнетает активацию фактора транскрипции NF-κB, активность IKKβ-киназы и экспресию адгезивных молекул МСР-1 (monocyte chemoattractant protein-1), индуцированных ФНОα. В этой  же серии исследований наблюдалась активация АМФ-зависимой протеинкиназы, играющей центральную роль в регуляции энергетического гомеостаза и метаболического стресса и реализующей свое действие путем угнетения NF-κB [20]. Вследствии активации АМФ-зависимой протеинкиназы метформин угнетает процессы липолиза в адипоцитах через АМФ-активированную протеинкиназу, что ведет к снижению уровня жирных кислот в крови, отражающее улучшение функционального состояния ЖТ.  Авторы пришли к заключению, что метформин проявляет свое противовоспалительное действие за счет угнетения факторов транскрипции. Причем решающую роль они отводят ингибированию активности АТФ-зависимой протеинкиназы и считают перспективным целенаправленный поиск субстанций, обладающих подобным эффектом.
Уменьшение оксидативного стресса под влиянием метформина отражают снижение уровня оксидированных протеинов и липидов [20], а также ингибирование протеинкиназы-С и никотинамид-динуклеотидфосфат-оксидазы [33]. Совокупность этих эффектов объясняют наблюдаемое под влиянием метформина уменьшение эндотелиальной дисфункции и торможение пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, а также продемонстрированное в  клинических исследованиях уменьшение числа кардиоваскулярных осложнений. Все это приводит к заключению, что метформин, имеющий важное значение в лечении СД2, оказывает положительное влияние на функциональное состояния ЖТ и угнетает ВЖТ. 

Тиацолидиндионы (глитазоны)

Тиацолидиндионы (розиглитазон и пиоглитазон) - высокоэффективные антидиабетические препараты,  синтетические лиганды РРАR – факторов транскрипции, действующие с участием ядерных рецепторов. Терапевтический эффект глитазонов реализуется путем связывания с РРАR-γ ядра клетки и активации этого рецептора. В результате повышается экспрессия рецепторов инсулина на клеточной мембране и число транспортеров глюкозы ГЛУТ4, что улучшает действие инсулина, уменьшает инсулинрезистентность, повышает усвоение глюкозы периферическими тканями, продукция глюкозы в печени уменьшается. Розиглитазон – селективный агонист PPAR-γ, а пиоглитазон действует на PPAR-γ и – α, что определяет различное действие этих препаратов на метаболизм. 

Тиацолидиндионы могут непосредственно повышать чувствительность к инсулину ЖТ, в которой они существеннейший фактор дифференцировки адипоцитов. Вследствии активации PPAR-γ тиацолидиндионы повышают массу висцерального жира. Агонисты PPAR-γ также стимулируют усвоение свободных жирных кислот (СЖК) и их отложение в жировых клетках и таким путем защищают печень и мышцы от высоких концентраций жирных кислот и их токсического действия, ведущее к инсулинрезистентности. Глитазоны снижают уровень циркулирующих СЖК. Агонисты PPAR-γ могут и опосредовано влиять на инсулинрезистентность путем изменения продукции адипокинов. Пиоглитазон повышает продукцию высокомолекулярного адипонектина и снижает уровень ФНОα и ретинолсвязывающего протеина-4 (RBP-4) у больных СД2. Эффект пиоглитазона на уровень адипонектина существенно зависит от его исходного уровня. Соответственно ожиданиям розиглитазон повышает уровень лептина вследствии увеличения количества висцерального жира и влияет на секрецию адипокинов как это показано на примере снижения секреции PAI-1(Plasminogen activator inhibitor-1) и повышения уровня адипонектина.

РРАR-γ преимущественно локализуются в скелетной мускулатуре, жировых и печеночных клетках. В свете обсуждаемой проблемы существенно, что РРАR-γ представлены также в эндотелиальных клетках, макрофагах и других иммунных клетках. Глитазоны угнетают пролиферацию и миграцию этих клеток, подавляют экспрессию цитокинов, NF-κB, что определяет противоспалительное действие этих субстанций [50]. Глитазоны тормозят клеточные эффекты ФНОα и уменьшают уровень свободных радикалов кислорода. Оказалось, что глитазоны также проявляют противовоспалительное действие без участия РРАR-γ, активируя рецепторы глюкокортикоидов [24]. Совокупность полученных в многочисленных клинических и экспериментальных исследованиях данных обосновывает вывод, что глитазоны оказывают положительное влияние на ВЖТ.

Хотя агонисты PPAR-γ проявляют выраженное положительное действие на течение СД2 и функциональное состояние ЖТ остаются сомнения относительно их влияния на ССЗ. Оба тиацолидиндиона повышают вес на 3-4 кг, вероятно за счет ретенции жидкости, что повышает опасность сердечной недостаточности. Лечение розаглитазоном сочетается с повышенным риском развития инфаркта сердца , что привело к изъятию его в 2010 году из обращения. С другой стороны дуальный агонист PPAR-γ и -α - пиоглитазон - не только благоприятно влияет на гликемию, но и улучшает показатели липидов в крови и этим возможно уменьшает сосудистые факторы риска. 

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4.

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) -  относительно новая группа медикаментозных средств, снижающая гипергликемию за счет активации секреции инсулина β–клетками поджелудочной железы. Механизм действия и терапевтическая эффективность ингибиторов ДПП-4 описана нами ранее [1]. Сведения об их влиянии на ВЖТ весьма скудны и отличаются противоречивостью. Ингибиторы ДПП-4 уменьшали воспалительную реакцию в жировой ткани и гепатоз, индуцированные перееданием [44]. В модели сахарного диабета у крыс продемонстрировано снижение уровня высокочувствительного СРБ и ИЛ-1β под действием ситаглиптина, а таже уменьшении перекисного окисления жиров и артериальной гипертонии [16]. Однако уровень ФНОα повышался, а секреция адипонектина на изменялась. Примечательно, что ингибиторы ДПП-4 способны блокировать действие липополисахаридов на клетки иммунной системы и этим путем реализовывать противовоспалительной действие [45]. 

Производные сульфонилмочевины. 

В сравнении с глитазонами и метформином они в меньшей степени влияют на показатели воспалительной реакции. При непосредственном сравнении метформина и глибенкламида последний достоверно меньше снижал уровень СРБ. 8-недельное лечение глитазоном и фенофибратом достоверно повышало в крови содержание адипонектина и снижало секрецию резистина, в то время, как в группе больных, получавших глибенкламид в комбинации с аторвастатином изменение секреции этих адипокинов было недостоверным [49]. При сравнении двух производных сульфонилмочевины: глибенкламида и глимепирида, установлено, что лишь последний достоверно снижает уровень ФНОα, ИЛ-6 и СРБ [27].Следует отметить, что во всех указанных выше работах наблюдавшиеся группы больных СД2 были малочисленными (менее 25 пациентов). Тем не менее можно утверждать, что производные сульфонилмочевины, реализующие свой лечебный эффект путем стимуляции секреции инсулина β-клетками, обладают определенным противоспалительным действием, хотя и не столь выраженным, как глитазоны и метформин.

Препараты, применяемые при сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ)

Статины

Уменьшение гиперхолестеринемии лежит в основе противоатеросклеротического действия статинов и снижения частоты острых кардиоваскулярных осложнений. Противоатеросклеротическое действие статина также связывается с его способностью подавлять воспалительную реакццию. Противовоспалительное действие статинов отражает снижение уровня СРБ и цитокинов при их применении. То, что статины могут уменьшать проявления ишемической болезни сердца независимо от влияния на холестерин, также указывает на роль их противовоспалительного эффекта. Использующиеся в клинике статины уменьшают активность NF-κB, что коррелирует со снижением экспресии протромботических и воспалительных цитокинов. Статины могут различными путями непосредственно влиять на функции ЖТ: тормозя TLR4 они угнетают экспрессию интерферона-γ в макрофагах, в изобилии представленных в ЖТ,  и тем самым увеличивают экспрессию РРАR-γ [9]. Инкубация адипоцитов грызунов с кровью больных, принимавших правастатин, стимулировало продукцию адипонектина [46]. 
Действие статинов на ЖТ существенно определялось их растворимостью в жирах и степенью гидрофильности. Правастатин, являющийся гидрофильной субстанцией, у здоровых людей не влияет на инсулинрезистентность, продукцию лептина или адипонектина. Однако у лиц с низким исходным уровнем адипонектина правастатин повышал его, что не наблюдалось при исходном высоком уровне адипонектина.

В зависимости от липофильности статины могут оказывать различное действие на функции ЖТ. Аторвастатин, более липофильный чем правастатин, повышает уровень адипонектина у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), у лиц с высоким риском ССЗ, но не меняет уровень адипонектина у больных с диабетом. Наиболее липофильный статин – симвастатин снижает уровень адипонектина [17]. Розувастатин, один из наиболее сильных гидрофильных статинов, снижал уровень висфатина у больных с высоким риском ССЗ, в то время как симвастатин не оказывал этого действия [31]. Это указывает на преимущество положительного действия гидрофильных статинов на дисфункцию ЖТ в сравнении с липофильными статинами. Вначале полагали, что статины уменьшают частоту развития сахарного диабета. Oднако два недавно проведенных метаанализа показали, что статины не влияют или незначительно повышают риск развития диабета, без определенных различий между препаратами. Можно сделать вывод, что статины положительно действуют на ВЖТ, однако вопрос о различии между рпепаратами остается неясным.

Непосредственное сравнение эффектов симвастатина и метформина показало в равной степени выраженное противоспалительное действие при различном влиянии на углеводный и жировой обмен [11]. Аналогичные данные получены при сравнении розувастатина и метформина: оба препарата  при метаболическом синдроме в равной степени снижали уровень ИЛ-6, ФНОα и показатели оксидативного стресса. Можно заключить, что противовоспалительное действие статинов и метформина в значительной степени реализуется независимо от их действия на метаболизм. Интересно, что при добавлении к статину препарата эцитимибе – ингибитора абсорпции холестерола в кишечнике – снижается в большей степени не только уровень ЛПНП, но и СРБ [27].

Фибраты

Фибраты снижают частоту развития СД2 и реализуют свое противоспалительное действие путем агонистического действия на РРАR-α. Противоспалительные эффекты фибратов отражает угнетение активности макрофагов при участии NF-κB и AP-1 путей [39]. Такие фибраты как бецафибрат влияют на все изученные формы PPAR и реализуют свое действие через PPAR-γ и/или PPAR-β/δ. Это может иметь существенное значение особенно в отношении PPAR-γ, который ограет  важную роль в определении фукции и дифференцировке адипоцитов. Фибраты тормозят экспрессию PAI-1 в адипоцитах и преадипоцитах человека. Этот эффект уменьшается при инкубации клеток с ингибитором PPAR-α. У крыс фенофибрат  повышал уровень mRNA адипонектина и висфатина при одновременном снижении экспрессии ФНОα в висцеральном жире, не меняя уровень ФНОα в крови. При относительно недлительном применении фибратов их действие на функции ЖТ выражается в снижении уровня ФНОα, ИЛ-
6, PAI-1, MCP-1 и RBP-4 и повышении на 12% уровня адипонектина с высоким молекулярным весом у больных с гипертриглицеридемией [38].

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) широко используются для лечения сердечной недостаточности и артериальной гипертонии. Установлено, что применение рамиприла уменьшает число новых случаев диабета у больных с высоким риском ССЗ. У больных с ССЗ, сочетающихся с патологическими изменениями гликемии натощак, рамиприл не уменьшал частоту диабета, но достоверно способствовал снижению уровня глюкозы в крови до нормогликемии. У людей уровень ангиотензина II ассоциирован с массой висцерального жира [42]. Противовоспалительное действие ингибиторов АПФ отражает улучшение инсулинрезистентности, путем угнетения фосфорилирование серина в рецепторе инсулина, субстрате рецептора инсулина 1, и в фосфадидилинозитол-3 киназе. Ангиотензин II оказывет пряме провоспалительного действия на адипоциты и повышает продукцию МСР-1, ИЛ-6 и ИЛ-8 через NF-kB сигнальный путь, а также стимулирует продукцию лептина на ЕРК1/2 зависимом пути [47]. Применение ингибиторов АПФ угнетает эти эффекты. Наконец, в эксперименте на крысах ингибитор АПФ уменьшал общую массу ЖТ и уровень лептина в крови [35]. Лизиноприл связывается с РРАR-γ, что указвает на возможную роль агонистическую роль РРАR-γ в действии ингибиторов АПФ. В сравнении с блокаторами рецетора ангиотензина II типа 1ингибиторы АПФ в меньшей степени повышают уровень адипонектина плазмы [38], что, вероятно, следствие различного действия на PPAR-γ.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (сартаны)

Сартаны не только эффективны при лечении больных с артериальной гипертонией или сердечной недостаточностью, но и предупреждают развитие СД2. В клинических исследованиях показано, что применение сартанов снижает инсулинрезистентность. Наряду с блокадой рецептора ангиотензина II сартаны способны играть роль агониста РРАR-γ, причем даже при отсутствии функционирующего ангиотензин II рецептора [26]. У мышей ирбесартан повышал уровень адипонектина в плазме без изменения mRNA адипонектина, что указывает на вовлечение посттранскрипционального механизма. Влияние сартанов на РРАR-γ следует из исследований их действия на распределение жира в организме. В частности, данные компьютерной томографии показали, что тельмисартан уменьшает массу висцерального жира на 10%, не влияя на подкожный жир [14, 43]. Противовоспалительное действие антагонистов рецепторов ангиотензина II выражается в снижении уровеня ФНОα  и ИЛ-6 у больных СД2 и гипертонией [14]. В гладкомышечных клетках сосудов тельмисартан, но не вальсартан, на РРАR-γ зависимом путем угнетатает продукцию ИЛ-6, индуцированную ФНОα. Агонистическое действие сартанов на РРАR-γ повышает уровень адипонектина в крови, без изменения его высокомолекулярной разновидности [43]. 

β-адреноблокаторы

Несмотря на имеющиеся сообщения о возможности развития диабета при приеме β-адреноблокаторов (β-Б), некоторые новые β-Б показали себя благоприятно влияющими на дисфункцию ЖТ [13]. Связь СД2 и β-Б может быть обусловлена блокадой β-2 рецепторов, ведущей к угнетению термогенеза и в итоге к повышению веса тела. Сочетанное действие агонистов β-1 и β-2 рецепторов способно в адипоцитах мышей снижать уровень адипонектина и повышать ФНОα [15]. Новые β-Б положительно влияют на инсулинрезистентность и адипокины, не меняя массы тела. Например, небивилол, обладающий β-2 внутренним симпатомиметическим действием, в дозе 5 мг в день повышает уровень адипонектина у лиц с гипертонией [12]. Целипролол - комбинированный β-1 антагонист и β-2 агонист в дозе до 400 мг в день снижает уровень лептина в плазме, не меняя вес тела у лиц с дислипидемией [34]. 

Антагонисты альдостерона

Антагонист альдостерона спиронолактон применяются для лечения сердечной недостаточности и артериальной гипертонии. О влиянии антагонистов альдостерона на дисфункцию ЖТ известно мало. Установлено, что спиронолактон в изолированных мононуклеарных клетках человека тормозит продукцию ФНОα, ИЛ-6 и интерферона-γ (IFN-γ) [21]. ЖТ способна секретировать не идентифицированный релизинг фактор рецептора минералокортикоидов, который стимулирует секрецию альдостерона [32]. Уменьшение дифференциации адипоцитов 3Т3-L1 в присутсивии дексаматазона и спиронолактона свидетельствует о значении рецепторов минералокортикоидов в дифференцировании адипоцитов. У ожиревших мышей с диабетом блокирование рецептора минералокортикоида угнетает экспрессию провоспалительных цитокинов в ЖТ и повышает экспрессию адипонектина в ЖТ и сердце [19]. Дальнейшее доказательство роли рецептора минералокортикоидов в ЖТ предоставляет исследование мышей с ожирением, у которых блокада рецептора минералокортикоидов эплерероном улучшала инсулинрезистентность, уменьшало количество гипертрофированных адипоцитов и число макрофагов в ЖТ [22]. Эплерерон также способен угнетать действие альдостерона и индуцированных H2O2 свободных радикалов кислорода на образование специфичных генов ожирения в 3Т3-L1 адипоцитах. Эти данные, полученные как при исследовании изолированных клеток, так и в опытах на мыщах, доказывают важную роль альдостерона в биологии адипоцитов. Это подтверждается изменением секреции адипокинов под влиянием антагонистов альдостерона. В частности, уровень в плазме PAI-1 под действием спиронолактона у больных СД2 и диабетической нефропатией снижается [36].

Заключение

ВЖТ играет существенную роль в патогенезе наиболее распространенных и социально значимых заболеваний современности. ВЖТ новая проблема медицины и его исследование находится лишь на начальных этапах. Патогенетическая роль ВЖТ обосновывает поиск средств терапевтического воздействия на него. Схем лечения ВЖТ пока не существует. В обзоре представлены данные о влиянии различных медикаментозных средств на функциональное состояние ЖТ. Для большинства обсуждаемых групп препаратов действие на ВЖТ относится к плейотропным эффектам. Пути реализации действия этих средств на ЖТ весьма различны. Пока они не могут быть рекомендованы для лечения ВЖТ. Однако их влияние на ВЖТ уже сегодня может учитываться при выборе препарата в схеме лечения больных, у которых ожирение и возможное воспаление в ЖТ являются сопутствующим патологическим процессом. Представленные данные позволяют заключить, что поиск средств, целенаправлено влияющих на ВЖТ и, тем самым, на широкий спектр его осложнений, перспективен.

 

Часть 7. Немедикаментозное лечение.

Открытие феномена воспаления жировой ткани (ВЖТ) и его значения как связующего звена между ожирением и его последствиями определяют интерес врачей и исследователей к проблеме терапевтического воздействия на воспалительный процесс в жировой ткани (ЖТ). Современная медицинская наука пока не разработала методы лечения, имеющие терапевтической целью ВЖТ. Однако накопилось довольно много данных о влиянии на ВЖТ методов, использующихся при лечении ожирения и его осложнений. В предыдущей части обзора мы представили данные действия на ВЖТ различных медикаментозных средств [1]. В настоящей части обзора обсуждаются немедикаментозные методы – изменение образа жизни, физическая активность и спорт, диетические ограничения. 

ВЖТ проявляется клеточной инфильтрацией, фиброзом, изменениями микроциркуляции, сдвигом секреции адипокинов и метаболизма в ЖТ, а также накоплением в крови таких неспецифических маркеров воспаления как С-реактивный белок (СРБ), фибриноген, лейкоциты, фактор некроза опухоли-α (ФНОα), интерлейкины (ИЛ), MCP-1 (monocyte chemotactic protein-1), ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАП-1), уровень которых отражает выраженность процесса. Рост концентрации провоспалительных регуляторных субстанций при ожирении выявляется  не только в крови, но также локально: в ЖТ повышается экспрессия mRNA ФНОα и ИЛ-1 [2], растет концентрация этих цитокинов [3]. Перечисленные морфологические и биохимические параметры используются для оценки выраженности ВЖТ и воздействия на него лечебных факторов.

Влияние различных факторов на ВЖТ, в первую очередь, определяется динамикой ожирения. Повышение степени ожирения сопровождается усиленным ростом уровня маркеров воспаления на локальном и системном уровне. Уменьшение количества жира, особенно висцерального, протекает с уменьшением уровня маркеров воспаления как в крови, так и в ЖТ. Снижение параметров ВЖТ наблюдалось при уменьшении ожирении независимо от применявшегося метода лечения. Особенно наглядно значение снижения ожирения демонстрируется результатами хирургического лечения: желудочно-кишечного шунтирования или бандажирование желудка, при которых вес тела снижался на 30%. Спустя 6 месяцев после операции желудочно-кишечного шунтирования уровень ИЛ-6 снижается на 59% [4]. Спустя год после бандажирования желудка уровень СРБ снизился на 70% [5]. Указанные хирургические вмешательства уменьшают преимущественно массу висцерального жира. Примечательно, что липидосакция подкожного жира не влияла на СРБ, ФНО-α, ИЛ-6, адипонектин, инсулинрезистентность (ИР) [6]. 

В большинстве клинических работ противовоспалительное действие терапевтических факторов определяли преимущественно косвенным путем: на основании уменьшения содержания в крови маркеров воспаления, улучшения функционального состояния ЖТ, а также уменьшения проявлений последствий ожирения – сахарного диабета 2-го типа (СД2) и атеросклероза. Этим обусловлена сложность интерпретации полученных данных. Снижение концентрации маркеров воспаления свидетельствует об уменьшении воспалительной реакции, но не дает указаний на его локализацию. Уменьшение гипергликемии, ИР, атеросклеротических изменений, улучшение липидного профиля не обязательно следствие влияния на ВЖТ. Наиболее наглядным показателем уменьшения ВЖТ является снижение инфильтрации ЖТ воспалительными клетками. Необходимые для  этого морфологические и гистохимические исследования у людей имеют понятные ограничения.

Изменение образа жизни.

В лечении ожирения и ВЖТ изменение образа жизни имеет основополагающее значение. Успех лечения ожирения и ВЖТ определяется тем, насколько удается преодолеть малоподвижный образ жизни и переедание, характерные для современного общества индустриально развитых стран. Снижение веса при изменении образа жизни закономерно приводило к уменьшению ВЖТ. Исследование 316 взрослых людей в течение 18 месяцев, которые с помощью диетических ограничений и регулярной физической деятельности снизили вес в среднем на 5,1 кг, показало снижение СРБ на 3% и уровня ИЛ-6 на 11% [7]. Наблюдение в течение 1 года 406 больных ожирением в рамках исследования DPS (Diabetes Prevention Study) показало, что уменьшение калорийности пищи за счет увеличения продуктов с высоким содержанием растительных волокон в сочетании с регулярной умеренной физической активностью приводит к снижению индекса массы тела (ИМТ) и риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а также уменьшению содержания в крови СРБ и ИЛ-6 [8]. В другом исследовании у 120 женщин с ожирением при снижении исходного веса на 14,7% найдено достоверное уменьшение уровня СРБ в крови на 34%, ИЛ-6 – на 33% [9]. У лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе и метаболическим синдромом снижение веса приводило к понижению уровня ИЛ-1, ФНОα, повышению уровня ИЛ-6 и ИЛ-8 [10]. У подростков с ожирением 6-месячное лечение диетой в сочетании с ежедневной спортивной деятельностью привело к уменьшению ИМТ на 4%, содержания жира в организме на 8,8%, повышению тренированности, выражавшемся в значительном увеличении потребления кислорода в условиях стандартизированной велоэргометрии, а также достоверному снижению высокочувствительного СРБ, ИЛ-6, уровня гликемии и инсулинемии, повышению чувствительности к инсулину [11]. Совокупность представленных результатов убедительно доказывает снижение параметров воспаления при изменении образа жизни, сопровождающегося уменьшением ожирения. Проблема заключается в том, что у большинства больных достигается лишь временное снижение веса. Возврат к привычному образу жизни ведет не только к восстановлению изначального веса, но и к возврату прежних параметров воспаления [12]. 

Физическая активность

Mалоподвижный образ жизни наряду c курением, артериальной гипертонией, гиперлипидемией, сахарным диабетом, ожирением относится к наиболее значимым факторам риска развития хронических заболеваний. Положительное влияние физической активности (ФА) на СД2, ожирение, ССЗ, дислипидемию, гликемию, чувствительность к глюкозе подчеркивается всеми исследователями и врачами и убедительно продемонстрировано в многочисленных исследованиях. Различные виды спорта и регулярная физическая тренировка уменьшают параметры ВЖТ. Отсутствие мышечной деятельности, наоборот, фактор, способствующий воспалительному процессу. Эпидемиологические исследования показывают, что физическая бездеятельность у здоровых людей сопровождается субклиническим системным воспалением, проявляющимся в повышении уровня СРБ и ФНОα [13]. Систематическая ФА снижает уровень воспалительных цитокинов, что показано у животных [14] и у людей [15]. У женщин с ожирением ФА в течении 5 месяцев приводила к снижению уровня ФНОα  в крови и торможению его рецепторов [16]. Снижение уровня СРБ при регулярной ФА наблюдалось как у здоровых людей, так и при ожирении, СД2, ИР, различных ССЗ [14]. Физическая тренировка 3 раза в неделю в течение 1 года была связана с уменьшением уровня СРБ и ФНОα, и одновременно, с увеличением уровня тaких противовоспалительных цитокинов как ИЛ-4 и ИЛ-10 [14], что подчеркивает противовоспалительный характер ФА [17, 18]. Особый интерес представляют данные о влиянии ФА на адипонектин – адипокин, который практически синтезируется лишь адипоцитами и, соответственно, отражающий функциональное состояние ЖТ [19]. С другой стороны, адипонектин извeстен как фактор, угнетающий воспалительный процесс в ЖТ [19]. Оказалось, что регулярные тренировки повышают уровень адипонектина у людей [20] и животных [21]. Повышение уровня адипонектина отражает уменьшение выраженности воспалительных изменений в ЖТ под влиянием ФА. 

Таким образом, регулярная ФА подавляет ВЖТ, что, вероятно, оказывает положительное профилактическое и лечебное действие при ожирении и связанных с ним заболеваниях. Сложнее интерпретировать эффекты разовой тренировки. Установлено, что сеанс тренировки (различные виды: велоэргометрия, плавание, бег) приводит к увеличению образования провоспалительных цитокинов, а также лейкоцитозу и росту уровня СРБ [22]. Эта провоспалительная реакция на физическую нагрузку сопровождалась увеличением окислительного стресса и последующей активацией адаптивных противовоспалительных механизмов [14]. 
Особый интерес представляют изменения ИЛ-6, который наряду с провоспалительным эффектом в определенных условиях обладает также противовоспалительным действием и улучшает чувствительность к инсулину скелетных мышц при физической нагрузке [23]. При физической активности секреция ИЛ-6 существенно возрастает [24], достигая максимума спустя 1-3 часа после нагрузки. Секреция ИЛ-6 определяется интенсивностью нагрузки. У велосипедистов при умеренной нагрузке (40% максимального потребления кислорода) уровень ИЛ-6 в крови практически не менялся [25], а при большей нагрузке (60% максимального потребления кислорода) спустя 3 часа езды на велосипеде он достигал значений 25 пг/мл [26]. При экстремальной нагрузке, как напр. марафоне, концентрация ИЛ-6 в крови повышалась до 80 пг/мл [27]. Прирост ИЛ-6 при ФА обеспечивается секрецией этого цитокина мышечными клетками [28]. Важно отметить, что повышение секреции ИЛ-6 при физической активности зависит от содержания гликогена в мышечных клетках: чем оно меньше, тем выше секреция цитокина [25]. С этими данными согласуется установленное уменьшение секреции ИЛ-6 при введении глюкозы в период физических упражнений [29]. Следовательно, уровень секреция цитокина при сократительной деятельности скелетных мышц определяется доступностью энергоносителей: дефицит энергетического субстрата в мышечных клетках стимулирует секрецию ИЛ-6. В ранее опубликованном нами обзоре [30] приведены данные научных исследований, демонстрирующих, что ИЛ-6 повышает чувствительность к инсулину мышечных клеток и угнетает действие инсулина в печени и жировой ткани. В результате глюкоза и СЖК потребляются преимущественно мышечными клетками. Повышение образования цитокина при физической нагрузке способствует высвобождению в печени и ЖТ энергетических субстанций и их усвоению мышцами. Следовательно, ИЛ-6 регулирует энергетические потоки и обеспечивает возросшие потребности мышечных клеток при ФА. ИЛ-6 также способствует долгосрочной адаптации к физическим нагрузкам, которая заключается в новообразовании митохондрий и изменении состава мышечных волокон. На основании подобных сдвигов было высказано предположение, что именно ИЛ-6 является уже давно постулированным гипотетическим «фактором тренировки» скелетных мышц.
Разнонаправленность сдвигов ИЛ-6 демонстрирует сложность трактовки изменений маркеров воспаления, имеющих весьма обширный спектр регуляторных влияний. В зависимости от функциональной деятельности органов и систем, степени энергетического и пластического обеспечения, меняется продукция  отдельных цитокинов и адипокинов, порой в противоположных направлениях. С нашей точки зрения, острые сдвиги концентраций в крови регуляторных субстанций, понимаемых как маркеры ВЖТ, не могут быть использованы в качестве показателей воспалительного процесса при разовой физической нагрузке. Сдвиги уровня маркеров воспаления, определяемые в результате систематической тренировки, можно интерпретировать, по крайней мере частично, как отражение изменения выраженности воспалительного процесса. К сожалению пока не исследовалось действие ФА на морфологические проявления ВЖТ. Тем не менее, основываясь на уменьшении уровня в крови общепринятых маркеров воспаления, росте секреции адипонектина, следует признать, что регулярная ФА способствует улучшению функционального состояния ЖТ и снижению выраженности ВЖТ. 

Диетические ограничения

A. Влияние переедания на ВЖТ

Переедание, особенно при малоподвижном образе жизни, закономерно ведет к ожирению, сопровождающемуся ВЖТ. Поэтому высококалорийная диета признанный метод для получения модели ВЖТ у животных. Найдено, что скорость ожирения имеет важное значение в развитии ВЖТ. У крыс с нормальным исходным весом его быстрое нарастание приводило к существенно большему повышению уровня СРБ и провоспалительных цитокинов, по сравнению с тучными животными, лишь мало менявшими свой вес в условиях приема аналогичной высококалорийной пищи [31]. 

Повышение уровня метаболитов жирных кислот и глюкозы вследствии избыточного поступления и накопления рассматривается как одна из ведущих причин развития ВЖТ [32, 33]. Метаболиты жирных кислот и глюкозы включают диаглицериды, церамиды и реактивные формы кислорода. Они реализуют свое провоспалительное действие несколькими путями [34, 35]: 1) взаимодействуя непосредственно с внутриклеточными киназами, такими как PKCs (Protein kinase C), JNK (c-Jun N-terminal kinase), IKK (Inhibitor of kappa B kinase), 2) активируя рецепторы клеток (TLR4, CD36, GPR), 3) вызывая оксидативный стресс и стресс эндоплазматического ретикулума. Окисление глюкозы и липидов в митохондриях приводит к образованию реактивных форм кислорода, активирующих воспалительные киназы (JNK и IKK). Кроме того, липиды индуцируют стресс эндоплазматического ретикулума, что также активирует JNK и IKK [35, 36]. 
Другой причиной воспалительной реакции может быть изменение секреции адипокинов, цитокинов, хемокинов в ЖТ. Адипоциты и макрофаги ЖТ продуцируют воспалительные цитокины, включая ФНОα, ИЛ, MCP-1, ИАП-1. Адипокины, в первую очередь лептин и адипонектин, также вовлечены в регуляцию воспалительного процесса. Адипоциты и макрофаги ЖТ особенно активируются при интенсивном накоплении жиров и увеличении массы ЖТ, что является одной из причин выраженности ВЖТ в этот период.

Рост ЖТ сопровождается локальной гипоксией, которая несет генеральную ответственность за развитие оксидативного стресса, стресса эндоплазматического ретикулума и воспалительного стресса, известных как факторы, обусловливающие развитие ВЖТ [37, 38]. Кроме того, гипоксия непосредственно участвует в патогенезе ВЖТ за счет активации факторов транскрипции (NF-kB [nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells] и HIF-1 [hypoxia-inducible factor]) как в адипоцитах, так и в макрофагах [39, 40]. 
Локальные и системные патологические расстройства, вызываемые ВЖТ, обусловлены в первую очередь внутриклеточными воспалительными изменениями. В клетках ЖТ среди последних наиболее значимы активация IKK, JNK , ферментов эндоплазматического ретикулума, PKC, нарушение соотношения между реактивными формами кислорода и антиокислительными защитными факторами, определяемое как окислительный стресс. Активация IKK, JNK, PKC приводит в цитозоле к высвобождению нуклеарного фактора транскрипции NF-κB, который мигрирует в ядро клетки и стимулирует транскрипцию генов многочисленных регуляторных субстанций, в том числе адипокинов, ФНОα, интерлейкинов, хемокинов, молекул адгезивных комплексов, ингибиторов и активаторов апоптоза и др. Цитокины, в первую очередь ФНОα, индуцируют в адипоцитах гамму воспалительных сдвигов, что обусловливает продукцию в них цитокинов (в том числе, ФНОα). Этот факт послужил основой представления о том, что ВЖТ процесс самоподдерживающийся: однажды инициированный он  прогрессирует без наличия дополнительных факторов.

Особый интерес для понимания патогенеза ВЖТ при переедании представляют недавно полученные данные о представительстве в жировых клетках компонентов иммунитета и их физиологической роли [41]. В составе мембран жировых клеток установлено наличие рецепторов врожденного иммунитета – Toll-подобных рецепторов (Toll-like receptors - TLRs), в первую очередь TLR4. TLRs распознают молекулярные компоненты бактерий, вирусов, грибов и др. патогенов и активируют провоспалительные сигнальные пути в ответ на микробные патогены. Специфичным лигандом TLR4 является липополисахарид (ЛПС) из стенки грам-негативных бактерий. У здорового человека источником ЛПС являются микроорганизмы, населяющие кишечник. Активация TLR4 стимулирует внутриклеточныe киназы, что в итоге обеспечивает транслокацию нуклеарного фактора NF-κB  в ядро клетки с последующей стимуляцией транскрипции многих провоспалительных генов, кодирующих синтез воспалительных регуляторных субстанций, включая цитокины, хемокины, адипокины. В частности, стимуляция TLR4 изолированных адипоцитов повышала секрецию IL-6, ФНОα, резистина, снижала уровень адипонектина. Совокупность этих  реакций обусловливает развитие инсулинрезистентности (ИР), причем не только в адипоцитах, но и гепатоцитах и мышечных клетках. Активация TLRs также усиливает липолиз. В исследованиях грызунов установлено, что наличие TLR4 является необходимым условием инфильтрации ЖТ макрофагами, т.е. условием развития ВЖТ. Следовательно, активация TLRs вызывает в ЖТ комплекс изменений, характерных для ВЖТ. 
Прием пищи с высоким содержанием жира повышает уровень ЛПС в крови в два-три раза. Высокожировая диета, ведущая к ожирению, активирует внутриклеточную провоспалительную реакцию, вызывает изменение секреции адипокинов и цитокинов, т.е. сдвиги, аналогичные тем, которые инициируются стимуляцией TLR4. Как повышение уровня ЛПС, так и высокожировая диета ведут к ВЖТ. Косвенно ведущую роль ЛПС подчеркивает тот факт, что у грызунов, выращенных в стерильных условиях и не имеющих кишечной флоры, при кормлении высококалорийной пищей ожирение не развивается. 

Принципиально важным для понимания патогенеза ВЖТ является факт стимуляции TLR4 насыщенными жирными кислотами как экзогенными, поступившими с пищей, так и эндогенными, высвобождающимися из гепатоцитов и адипоцитов. Примечательно, что ненасыщенные жирные кислоты этим свойством не обладают. Значение стимуляции адипоцитов лигандами TLRs – ЛПС и насыщенными жирными кислотами – описано нами ранее [41] и сводится к следующему. Прием пищи с высоким содержанием животных жиров, следовательно, с высоким содержанием насыщенных жирных кислот стимулирует TLRs и вызывает каскад вышеописанных внутриклеточных реакций, в итоге – ИР и липолиз. В результате повышаются уровень гликемии и липидемии, в том числе концентрация в крови насыщенных жирных кислот. Последние оказывают дополнительное стимулирующее действие на TLRs, обеспечивая тем самым дальнейшую активацию ВЖТ. По-видимому, этим также можно объяснить самоподдерживающийся характер ВЖТ. 

Таким образом, избыточное поступление энергетических субстратов с пищей следует признать ведущим патогенетическим механизмом ВЖТ. Аккумуляция липидов в жировых клетках обусловливает их гипертрофию и активацию внутриклеточных воспалительных регуляторных путей, ведущее к изменению метаболических процессов и секреции биологически активных субстанций, включая адипокины и цитокины. Рост ЖТ проводит к локальной гипоксии, имеющей самостоятельное значение в патогенезе ВЖТ. Решающим звеном, возможно, является активация рецепторов врожденного иммунитета адипоцитов, экзо- и эндогенными насыщенными жирными кислотами, что инициирует каскад внутриклеточных воспалительных реакций, секрецию провоспалительных цитокинов и адипокинов. 

Б. Влияние ограничения калорийности пищи на воспаление жировой ткани
Ограничение калорийности пищи (ОКП) и поступления энергии является единственным известным методом, который продлевает жизнь различных организмов – от одноклеточных до приматов [42], что определяет интерес к влиянию ОКП на ВЖТ. Увеличивает ли ОКП продолжительность жизни человека из-за методологических сложностей не исследовано. Однако у людей показано значительное  снижение заболеваемости при ОКП [43]. 
Исходя из патогенетической роли переедания уменьшение ВЖТ при ОКП было предсказуемо и подтвердилось в многочисленных экспериментальных и клинических работах. Морфологические исследования показали при ОКП уменьшение инфильтрации ЖТ как у животных [44], так и у людей [45]. Снижение в крови маркеров воспаления при ОКП многократно продемонстрировано в эксперименте [44, 46, 47] и клинике [43, 45].

В настоящем обзоре мы приведем лишь некоторые результаты исследования людей. Под ОКП в лечебных целях понимают снижение количества калорий на 30-40% от уровня обычного питания без появления проявлений истощения или недостаточности микроэлементов и витаминов. Установлено, что 28-дневное ОКП уменьшало количество жира в организме, сопровождающееся снижением провоспалительных факторов в ЖТ людей и увеличением концентрации противовоспалительных цитокинов [48]. 10-недельное снижение количества калорий у 25 больных с ожирением ведет в ЖТ к снижению экспрессии генов, регулирующих секрецию лептина, остеонектина, фосфодиэстеразы, гормон-сенситивной липазы, липопротеин-липазы, PPAR-γ, коррелировавшее с уменьшением выраженности ВЖТ [49]. ОКП у лиц с метаболическим синдромом обусловливало снижение образования генов в ЖТ, регулирующих продукцию экстрацеллюлярного матрикса и апоптоз клеток [50].

Рандомизированное исследование лиц без ожирения показало, что ОКП на 20% в течение 1 года привело к снижению массы висцерального жира и уровня воспалительных цитокинов в крови, повышению чувствительности к инсулину и секреции адипонектина в крови [51]. Имеется лишь одно сообщение о долгосрочных последствиях ОКП, проведенное у членов Общества ограничения калорий в США. Члены этого общества практикуют добровольное ОКП, считая, что оно продлит их жизнь. Наблюдение длилось 7 лет. Калорийность пищи была снижена примерно на 30% (1770 ± 350 ккал/сут), содержала все макроэлементы в дозах, рекомендованных здоровым людям, и была обогащена микроэлементами. Пища контрольной группы соответствовала типичной западной диете и содержала 2490 ± 479 ккал/сут. ОКП привело к снижению содержания жира в теле (общего и висцерального), повышению чувствительности к инсулину, более низкому артериальному давлению и показателям липидного обмена, удивительно низкому уровню СРБ ~ 0,3 мг/л (1,5 до 2 мг/л у здоровых контрольной группы), снижению уровня ФНОα примерно на 50% [52]. Эти данные демонстрируют, что воспалительный процесс угнетается ОКП, и что этот эффект регистрируется в течение многих лет при сохраняющихся диетических ограничениях. 
Уменьшение ВЖТ при ОКП в первую очередь объясняется уменьшением ожирения, и соответственно, уменьшением степени гипертрофии адипоцитов и инфильтрации ЖТ макрофагами с последующим снижением секреции провоспалительных цитокинов и адипокинов. Наряду с этим обсуждается возможная роль повышения образования кортизола, противовоспалительное действие которого общеизвестно. Установлено, что при ОКП как у животных, так и у людей уровень кортизола в крови умеренно, но достоверно повышается [53]. У людей после 2-6 месяцев ОКП уровень кортизола определяется на границе нормальных и повышенных показателей [52]. Так как секреция АКТГ при ОКП снижалась как у грызунов, так и у людей, то повышение образования кортикостерона обусловлено повышением реакции надпочечников на стимулирующие сигналы [54], а не активацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Противовоспалительное действия ОКП может быть также обусловлено снижением гликемии. Как известно, гипергликемия активирует воспалительный процесс, стимулируя экспрессию провоспалительных генов и секрецию ИЛ-6, ФНОα и ИЛ-18 [55]. 
Интересную гипотезу противовоспалительного действия ОКП предложили Nunn и соавт.[56]. Авторы привлекают теорию гормезиса и приводят в своих обзорах работы, демонстрирующие развитие хронического безсимптомного системного воспаления, включая ВЖТ, при отсутствии слабых раздражителей внешней среды. ОКП является таким раздражителем и вызывает состояние гормезиса (повышение устойчивости организма к разного рода стрессовым воздействиям), которое помимо прочего, характеризуется противовоспалительным статусом. Причем гормезис реализует свое противовоспалительное действие путем угнетения оксидативного стресса и повышения функциональной активности митохондрий в клетках ЖТ.

Таким образом, ОКП приводит к уменьшению ВЖТ, что в первую очередь, обусловлено снижением количества ЖТ. Важно отметить, что уменьшение выраженности ВЖТ наблюдается как при ожирении, так и при нормальном весе. Это указывает на то, что благотворное действие ОКП реализуется не только через снижение ожирения. Механизм действия ОКП вероятно многофакториален и до конца не ясен. Можно полагать, что угнетающее действия ОКП на ВЖТ является одним из путей реализации известных эффектов ОКП при СД2, атеросклерозе, метаболическом синдроме и других заболеваниях, а также увеличения продолжительности жизни. 

В. Противовоспалительное действие некоторых компонентов питания.

В последние десятилетия опубликовано необозримое количество работ, посвященных различным аспектам влияния витаминов, антиоксидантов, полифенолов, микро- и макрокомпонентов пищи при самых разных заболеваниях. В настоящем разделе обсуждаются компоненты пищи с доказанным действием на воспалительный процесс. Особое внимание уделяется жирам - наиболее энергоемкому продукту. Выше показано, что насыщенные жирные кислоты (НЖК), как лиганды TLR4, способствуют развитию ВЖТ. Вероятно, именно это свойство лежит в основе неблагоприятного влияния НЖК на липидный обмен и атеросклероз. Растительные  масла, не содержащие НЖК, рекомендуются как основной источник жиров при ожирении, ССЗ, СД2 и т.д. Клинические исследования, сравнивавшие различные растительные масла, показали преимущество нерафинированного оливкового масла [57]. Большинство применяющихся в пищу рафинированных растительных масел богаты омега-6 жирной кислотой (О-6ЖК), известной как линолевая кислота. Например, подсолнечное, кукурузное, соевое масло содержат 50-75% линолевой кислоты. Установлено, что линолевая кислота в организме превращается в арахидоновую. Арахидоновая кислота является предшественником омега-6 эйкозаноидов, обладающих выраженнм провоспалительным эффектом. Процесс превращения линолевой в арахидоновую кислоту ускоряется инсулином, соответственно, при употреблении в пищу рафинированных углеводов. Следовательно, сочетание рафинированных углеводов и растительных жиров может обусловить увеличение уровня арахидоновой кислоты. Ответной реакцией организма является увеличение количества адипоцитов, накапливающих арахидоновую кислоту, что ведет к снижению липотоксичности. Однако повышение уровня провоспалительных омега-6 эйкозаноидов, гипертрофия адипоцитов с последующей секрецией цитокинов (ФНОα, ИЛ-6, ИЛ-18 и др.) обусловливают развитие ВЖТ [58]. Следует отметить, что провоспалительное действие ненасыщенных жирных кислот, включая линолевую, существенно меньше, чем НЖК.  
Всеобъемлющий обзор 223 проспективных когортных и 66 рандомизированных контролируемых клинических исследований влияния питания на ССЗ, проведенных с 1950 по 2008 год [59], показал, что лишь средиземноморская диета (высокий уровень потребления растительной пищи, включая растительные белки, мононенасыщенных жиров, преимущественно нерафинированного оливкового масла, рыбы, при низком потреблении продуктов животного происхождения и насыщенных жиров) достоверно уменьшает заболеваемость и смертность. Хотя многими авторами подчеркивается значение оливкового масла как компонента средиземноморской диеты, убедительных доказательств его преимуществ в сравнении с другими растительными маслами не приводится. Экспериментальные исследования демонстрируют угнетение эндоплазматического стресса и выраженности воспалительной реакции под влиянием ненасыщенных жирных кислот оливкового масла [60]. Благоприятное влияние на ожирение, СД2, атеросклероз и его последствия оказывает увеличение содержания в пище растительной клетчатки, особенно растворимой. Она приводит к снижению уровня СРБ и ИЛ-6 в крови, улучшению чувствительности к инсулину, уменьшению гликемии и инсулинемии натощак, причем независимо от снижения веса [61], т.е. проявляет противовоспалительное действие.

Положительное действие средиземноморской диеты прежде всего связывается с высоким содержанием в ней рыбы. Рандомизированные контролируемые клинические исследования показали положительный эффект потребления рыбы два раза в неделю или добавок рыбьего жира в дозе 0,85 г/день до 5,4 г/день в первичной и вторичной профилактики ССЗ [62]. Рыба и рыбий жир содержат длинноцепочные полиненасыщенные омега-3 жирные кислоты: эйкозапентаеновую  (ЭПК) и докозагексаеновую кислоты (ДГК). Эти омега-3 жирные кислоты снижают уровень ЛПОНП,  риск тромбообразования за счет уменьшения адгезии тромбоцитов, а также снижают частоту сердечных сокращений, артериальное давление, сосудосуживающую реакцию в ответ на ангиотензин. Наконец, ЭПК и ДГК проявляют противовоспалительное действие, вследствии угнетения синтеза эйкозаноидов из омега-6 жирных кислот и образования арахидоновой кислоты путем ингибирования фосфолипазы A2. Они также конкурируют с липоксигеназой и циклоксигеназой, уменьшая тем самым уровень провоспалительных эйкозаноидов и лейкотриенов, и увеличивая образование простагландина E3, простациклина I3 и тромбоксана A2. EPA и DHA могут ингибировать TLR-2 и -4, способные индуцировать воспаление путем активации NF-κB [63]. Оксигенированные метаболиты ЭПК и ДГК (резолвин Э и Д) угнетают воспалительные простагландины. Кроме того, омега-3 жирные кислоты улучшают метаболический статус и оказывают противоспалительное действие, влияя на макрофаги и адипоциты. Показано, что ЭПК и ДГК уменьшают инфильтрацию ЖТ макрофагами [64, 65]. У диабетических мышей с ожирением включение омега-3 жирных кислот в пищу предупреждало экспрессию воспалительных генов в макрофагах ЖТ [65]. Несмотря на достоверное повышение веса омега-3 жирные кислоты предотвращали индуцированное диетой развитие воспалительной реакции в ЖТ, включая экспрессию поверхностного маркера СD68 в макрофагах, снижали уровень МСР-1 и липолисахаридного рецептора СD14 [65]. В этой серии исследований также продемонстрировано повышение секреции адипонектина и уменьшение триглицеридемии под влиянием омега-3 жирных кислот. Примечательно, что противовоспалительное действие омега-3 жирных кислот проявляется не только при ВЖТ, но и при таких хронических воспалительных заболеваниях, как ревматоидный артрит и болезнь Крона.

Описанные благоприятные эффекты обосновывает не только рекомендацию увеличения потребления с пищей рыбы, но и привели к созданию препарата омега-3 жирной кислоты, назначаемого при вторичной профилактике ишемической болезни сердца.
Следует отметить, что не все исследования демонстрируют положительные эффекты омега-3 жирных кислот. На конгрессе европейского общества кардиологов в 2010 году были доложены результаты самого большого исследования влияния различных ненасыщенных жирных кислот на течение заболевания после острого инфаркта сердца. Более 4000 больных с высоким риском ССЗ были рандомизированы на 4 группы: получавшие а) комбинацию ЭПК и ДГК, б) линоленовую кислоту, в) комбинацию ЭПК, ДГК и линоленовой кислоты, г) плацебо. Оказалось, что применение насыщенных жирных кислот в любой вариации не привело к уменьшению числа обострений и осложнений ССЗ. Так как базисная терапия, включавшая бета-блокаторы, статины, ингибиторы агрегации тромбоцитов и ангиотензинпревращающего фермента, была очень хорошей, соответственно, число обострений и осложнений ССЗ было во всех 4-х группах довольно низким, то на конгрессе это обстоятельство обсуждалось как причина невыявления эффекта омега-3 жирных кислот. 

Противовоспалительными свойствами обладают также флавоноиды и полифенолы. В частности, нарингенин и гесперидин, которых много в апельсинах и грейпфруктах, угнетают образование свободных радикалов кислорода, предупреждают постпрандиальный оксидативный и воспалительный стресс [66]. Аналогичные свойства проявляет расвератрол, содержащийся в красном вине. Расвератрол, кроме того, активирует сиртуины, обладающие противовоспалительными свойствами и увеличивающие продолжительность жизни грызунов. Расвератрол также подавляет активность провоспалительных внутриклеточных киназ, повышая тем самым чувствительность тканей к инсулину [67]. Представлены свидетельства уменьшения выраженности воспалительного процесса в ЖТ человека под влиянием расвератрола [68]. Следует указать, что умеренное количество чистого алкоголя (не содержащего полифенолы), также способно влиять противовоспалительно, угнетая активность PPAR-γ и увеличивая секрецию адипонектина [69]. Наконец, установлено противовоспалительное действие куркумина, способного подавлять факторы транскрипции АР-1 и NF-κB [70]. 

Заключение

Благоприятное действие ФА и ОКП при ожирении, метаболическом синдроме, СД2, атеросклерозе и его последствиях не вызывает сомнений и рекомендуется в качестве базисной терапии. Приведенные выше данные демонстрируют противовоспалительные эффекты ФА и ОКП. Однако являются ли изменения ВЖТ причиной положительных эффектов ФА и ОКП, или же это явление сопутствующее, следствие уменьшения массы жира? Учитывая патогенетическую роль ВЖТ мы имеем право признать уменьшение выраженности воспалительного процесса на системном и локальном (ВЖТ) уровне одним из механизмов лечебного действия ФА и ОКП. Изменение образа жизни, подразумевающее регулярную физическую деятельность и спорт в сочетании со снижением калорийности пищи до величин, рекомендованных ГУ НИИ питания РАМН, является физиологическим методом лечения ВЖТ, соответственно, лучшим методом профилактики и лечения обусловленных им заболеваний. Род физической активности, вид спорта при этом имеет лишь относительное значение. Критически следует оценивать многочисленные, чаще «модные» диеты для похудения. Обоснованное современной наукой о питании оптимальное соотношение белков, жиров и углеводов, достаточное количество микроэлементов и витаминов, обязательное включение рыбы и растительных продуктов при калорийности пищи, соответствующей возрасту, полу, ИМТ, роду деятельности следует признать достаточным для предупреждения и лечения ВЖТ и его последствий. Исходя из преимуществ cредиземноморской диеты можно рекомендовать питание соотвественно ее принципам.
Трудности претворения в повседневную жизнь ОКП определяют интерес к действию отдельных компонентов пищи и пищевых добавок, так называемых миметиков ОКП. Их противовоспалительное действие продемонстрировано в эксперименте на животных. Рандомизированных клинических исследований пищевых добавок, за исключением омега-3 жирных кислот и расвератрола, практически нет. Для научно обоснованных рекомендаций их использования при ВЖТ и его последствий пока данных явно недостаточно. Однако исследования в этом направлении, имеющие целью создание противовоспалительной диеты, несомненно перспективны.

 

Нет учетной записи? Регистрация

Войти в учетную запись