Библиотека

Рестрикция калорий и её миметики как эффективный инструмент антивозрастной медицины

Рестрикция калорий и её миметики как эффективные инструменты антивозрастной медицины.

Гострый А.В.

Международный Институт Интегральной Превентивной и Антивозрастной Медицины «PreventAge»

* под вторичным старением подразумевается ухудшение структурной целостности тканей и биологических функций, под воздействием заболеваний и негативных внешних факторов. Противодействие вторичному старению может обеспечить более прямоугольную форму кривой выживания вида, т.е. увеличить среднюю, но не максимальную продолжительность жизни.

Под первичным старением подразумевается ухудшение структурной целостности тканей и биологических функций вследствие старения как такового независимо от болезней и негативного влияния среды. Только замедление первичного старения способно увеличить не только средневидовую, но максимальную продолжительность жизни

Уже на протяжении тысячелетий человечество неустанно ищет «эликсир молодости», но лишь последние десятилетия, ознаменованные революционными открытиями в биологии и медицине, приблизили нас к этой цели весьма ощутимо. Вместе с тем, следует признать, что большинство технологий увеличения максимальной продолжительности жизни* и замедления первичного старения*, изучаемых и предлагаемых фундаментальной геронтологией и антивозрастной медициной, всё ещё небесспорны. Пожалуй, на сегодня единственным общепризнанным среди специалистов эффективным способом увеличения максимальной продолжительности жизни является ограничение калорийности рациона при обязательном восполнении дефицита эссенциальных нутриентов. Именно о гипокалорийной диете/калорийной рестрикции и так называемых миметиках гипокалорийной диеты как способах сохранения здоровья, замедления старения и увеличения продолжительности жизни, пойдет речь в этой статье.

С тех пор, как в 1935 году McCay et al. (1) впервые продемонстрировали на крысах, что гипокалорийная диета/рестрикция калорий замедляет первичное старение и увеличивает максимальную продолжительность жизни на ~ 20-50% , были проведены сотни исследований, продемонстрировавших аналогичный эффект у дрожжей, дрозофил, червей, рыб, мышей и крыс.

Молекулярно-биологические эффекты калорийной рестрикции довольно хорошо изучены в эксперименте. Установлено, что в числе прочего гипокалорийная диета влияет на первичное звено жизнедеятельности - экспрессию генов, чем и объясняется её столь существенный эффект на процессы старения. Однако существует ряд не менее важных эффектов не связанных с модификацией активности генов.
Ниже представлены основные молекулярно-биологически эффекты гипокалорийной диеты известные на текущий момент (2-11)

  • разнонаправленное влияние на гены, контролирующие репарацию клетки и ее гибель - семейство сиртуинов (Sirt) и другие

  • снижение образования свободных радикалов

  • снижение процессов гликации белка

  • уменьшение повреждения белка и ускорение его элиминации

  • изменение активности ферментов контролирующих метаболизм белка

  • модификация активности шаперонов/белков теплового шока - молекул, которые

    восстанавливают поврежденные белки

  • модуляция процессов апоптоза (программированной клеточной гибели)

  • уменьшение повреждения и улучшение репарации ДНК

  • уменьшение системного воспаления

  • снижение гликолиза посредством увеличения чувствительности к инсулину

    В свою очередь, данные биологические механизмы обусловливают нижеследующие клинические эффекты (12-15):

  • оптимизация секреции гормонов, особенно тех, уровень которых снижается с возрастом (ДГЭА, гормон роста и др)

  • уменьшения жировой массы включая жир сальника с одновременным увеличением мышечной массы

  • положительное влияние на ССС, включая уменьшение ЧСС, артериального давления, улучшение липидного профиля

  • улучшение чувствительности тканей к инсулину и снижение уровня глюкозы.

  • увеличение синтеза белка

  • снижение окислительного стресса

  • снижение температуры тела и расходования энергии

  • стимуляция факторов роста, в том числе BDNF (фактор роста нервов)

  • улучшение мозговой деятельности, включая память, когнитивные функции и настроение.

    Пока представляется маловероятным, что когда-либо будет совершенно точно определен эффект гипокалорийной диеты на максимальную продолжительность жизни человека. Однако, вполне возможно ответить на аналогичный вопрос в исследовании на ближайших родственниках человека - приматах. С 1989 года в США изучается влияние гипокалорийной диеты на процессы старения у макак-резус. Ожидается, что в течение следующих 15-20 лет данное исследование окончательно установит, увеличивает ли рестрикция калорий максимальную продолжительность жизни у приматов. Даже если учитывать, что макаки-резус не относятся к человекообразным обезьянам, очевидно, что данные этих исследований можно будет экстраполировать на человека с гораздо большим основанием, чем данные исследований на грызунах и более мелких животных. До 2008 года исследователи могли докладывать только о промежуточных результатах работы, но уже тогда они выглядели обнадеживающими. Сообщалось, что у макак гипокалорийная диета вызывает метаболические и физические изменения, ассоциированные с увеличением максимальной продолжительности жизни в ранее проведенных экспериментах на других животных. В частности ограничение калорий защищает от развития инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа, уменьшает факторы риска атеросклероза, снижает уровень трийодтиронина (Т3), уровень общего метаболизма и температуру тела, выраженность оксидативного стресса, концентрации важного митогенного агента - инсулиноподобного фактора роста I (IGF-1) и провоспалительного интерлейкина-6 (IL- 6) а также замедляет старение иммунной системы (16-20)

    В июле 2009 в журнале Science были обнародованы результаты 20 лет исследования, проводимого группой ученых из Университета Висконсина, Мэдисон. К 2009 году большинство из 76 макак-резус в обеих группах достигли своей старости (25 лет и старше; известная максимальная продолжительность жизни ~ 40 лет) и исследователи получили возможность говорить о долгосрочном влиянии калорийной рестрикции как минимум на вторичное старение у приматов. Оказалось, что от болезней, связанных со старением (сердечно-сосудистые заболевания, рак, диабет, атрофия головного мозга), в контрольной группе умерло в три раза больше особей, чем в опытной (14 из 38 против 5 из 38). Количество ССЗ и злокачественных опухолей было в 2 раза меньше в экспериментальной группе. В контрольной группе зарегистрировано 5 случаев сахарного диабета 2 типа и 11 случаев нарушенной толерантности глюкозы/инсулинорезистентности, тогда как в группе калорийной рестрикции не было выявлено не одного подобного случая (рис. 1 и 2). Примечательно, что на гипокалорийной диете обезьяны потеряли жировую массу, сохранив при этом мышечную. Также выявлено, что ограничение калорий способствовало сохранению объема мозга в особенности в отделах, отвечающих за когнитивную и моторную деятельность (21). И наконец, в опытной группе обезьяны выглядели несравнимо более сохранными (молодыми) по всем меркам (рис. 3)

h1

Рис. 1 . частота развития неоплазий, ССЗ и сахарного диабета/инсулинорезистентности у макак-

резус в группе калорийной рестрикции (CR) и в контроле. Каждая черточка символизирует один

случай
из Science. 2009 Jul 10;325(5937):201-4. Colman RJ, Anderson RM, Johnson SC, et al. Caloric restriction delays disease onset and mortality in rhesus monkeys

h1

Рис. 2. процент животных, у которых развились возрастные заболевания
из Science. 2009 Jul 10;325(5937):201-4. Colman RJ, Anderson RM, Johnson SC, et al. Caloric restriction delays disease onset and mortality in rhesus monkeys

h1

Рис. 3. внешний вид макак-резус одного возраста (26,7 лет) в контроле (А и В) и в группе

калорийной рестрикции.
из Science. 2009 Jul 10;325(5937):201-4. Colman RJ, Anderson RM, Johnson SC, et al. Caloric restriction delays disease onset and mortality in rhesus monkeys

По мнению исследовательской группы и других экспертов, полученные результаты уже сейчас, хотя и с оговорками, можно экстраполировать на людей т.к. обезьяны подвержены тем же хроническим возрастным заболеваниям что и люди: ожирению, метаболическому синдрому, диабету, дегенеративным изменениям мозга. Основными причинами смертности у

них также как и у людей являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и рак. Конечно, для того, чтобы сделать окончательные выводы нужно будет дождаться гибели последней макаки, а это может занять еще 15-20 лет, но уже сейчас очевидно, что гипокалорийная диета работает. И даже если она не оправдает ожиданий в плане увеличения максимальной продолжительности жизни, полученные к сегодняшнему дню данные о её мощном профилактическом эффекте, уже являются веским основанием для апробации данного метода на людях.

Поскольку прямое исследование влияния рестрикции калорий на продолжительность жизни человека невозможно, в настоящее время ученым приходится ориентироваться на суррогаттые критерии. При этом возможно 3 подхода. При первом ориентируются на появление у человека адаптивных реакций и прочих изменений (генетических, метаболических, гормональных и пр.) аналогичных тем, что обнаруживались ранее у животных и достоверно ассоциировались с профилактикой первичного старения/увеличением максимальной продолжительности жизни. Второй подход подразумевает оценку признаков вторичного старения, т.е. в первую очередь возрастных заболеваний, чаще всего ведущих к смерти. При третьем подходе измеряют физиологические параметры, которые неизбежно прогрессивно ухудшаются с возрастом - т.н. биомаркеры старения. Разумеется, все 3 критерия тесно взаимосвязаны и их совместная оценка является наиболее целесообразной и надежной.

В настоящее время информация по влиянию гипокалорийной диеты на человека поступает из 2-х основных источников.
1.
Большой многоцентровой проект CALARIE (Comprehensive Assessment of Long-Term Effects of Reducing Calorie Intake), инициированный Национальным Институтом Старения США в 2002 году. Он объединил усилия 3-х исследовательских центров: Tufts University, Boston, Massachusetts; Pennington Biomedical Research Center, Baton Rouge, Louisiana и Washington University, St. Louis, Missouri.
2. Caloric Restriction Society (
Общество калорийной рестрикции) – члены которого добровольно придерживаются гипокалорийной диеты, в расчете на то, что смогут получить те же благоприятные эффекты, что были продемонстрированы на животных моделях.

Нужно отметить, что по всем трем вышеописанным категориям суррогатных маркеров наблюдаемые эффекты являются весьма позитивными и обнадеживающими.

В Pennington Biomedical Research Center в первой фазе исследования CALARIE (сокращение калорий на 25% в течение 6 месяцев у мужчин и женщин с избыточным весом в возрасте 25 - 50 лет) было отмечено 10% снижение массы тела за счет жировой ткани, включая внутрипеченочные жировые отложения; существенное снижение температуры тела, суточного расходования энергии, уровня трийодтиронина (T3); снижение уровня инсулина натощак и улучшение чувствительности к инсулину (22-24).
Очень близкие данные были получены в первой фазе CALARIE и в Washington University (сокращение калорий на 20% в течение 6 месяцев у мужчин и женщин с избыточным весом в возрасте 50 - 60 лет) (25-27).

Во вторую фазу исследования CALARIE, в которую также вовлечены все три центра, включены здоровые мужчины и женщины в возрасте 25 - 45 лет с индексом массы тела от 22 до 28 кг/м2. Данная фаза рассчитана на 2 года и подразумевает снижение калорийности рациона на 25%. Данные исследования должны быть опубликованы в наступающем 2012 году.

Еще более интересные данные были получены при обследовании добровольцев из Caloric Restriction Society. Данную работу выполняла та же группа ученых из Washington University, что задействована в проекте CALARIE. В данном исследовании внимание ученых было сосредоточено на факторах риска атеросклероза. В исследовании сравнивали членов Caloric Restriction Society в возрасте 50±10 лет, находившихся ~ 6 лет на гипокалорийном рационе (1112 - 1958 ккал/день) и здоровых добровольцев соответствующих по возрасту и полу, находящихся на т.н. типичной американской диете (1976-3537 ккал/день). Таким образом, ограничение калорийности рациона составило около 30% как и в большинстве лабораторных исследований проводившихся ранее..

В группе калорийной рестрикции были выявлены всё те же существенные отличия от контрольной группы, что и в остальных исследованиях - более низкий ИМТ и процент жира в организме, более благоприятный липидный профиль, более низкие уровни глюкозы и инсулина

натощак, более низкие уровни маркеров системного воспаления - С-реактивного белка и фактора некроза опухоли α (TNF-α). Уровень трийодтиронина (Т3) также был существенно ниже в группе калорийной рестрикции, он находился в нижнем диапазоне нормальных значений. Аналогичная динамика была отмечена для одного из ростовых факторов - трансформирующего фактора роста β1 (TGF β1). Сравнительные данные суммированы в таблице 1.

Табл.1 Сравнительная характеристика факторов риска атеросклероза в опытной и контрольной группе

 

Западная диета

Гипокалорийная диета

Возраст (33)

52.3 ± 10

51.4 ± 12

Мужчины:Женщины

29:4

29:4

Индекс массы тела (ИМТ) кг/м2 (33)

24.8 ± 3.2

19.6 ± 1.6*

Общий % жира в организме (33)

23.1 ± 7

8.4 ± 7*

% жира на туловище (33)

23.4 ± 9.7

4.6 ± 5.7*

Систолическое АД мм рт.ст. (33)

130 ± 13

103 ± 12*

Диастолическое АД мм рт.ст.(33)

81 ± 9

63 ± 7*

Общий холестерол (мг/дл) (33)

202 ± 33

162 ± 34*

Холестерол-ЛПНН (мг/дл) (33)

122 ± 30

86 ± 24*

Холестерол-ЛПВН (33)

52 ± 15

64 ± 18**

Соотношение о. хол./хол.-ЛПВП (33)

4.2 ± 1.2

2.5 ± 0.5*

Триглицериды (мг/дл) (33)

143 ± 93

58 ± 18*

Глюкоза натощак (мг/дл) (33)

95 ± 9

84 ± 8*

Инсулин натощак (мкЕ/мл) (33)

7.4 ± 6

1.5 ± 0.9*

ФНОα (пг/мл) (28)

1.5 ± 0.9

0.7 ± 0.5**

С-реактивный белок (мг/л) (31)

1.1 ± 1.2

0.2 ± 0.3*

TGFβ1 (нг/мл) (31)

22.1 ± 6.6

14.9 ± 3.1*

Трийодтиронин, Т3 (нг/дл) (28)

91 ± 13

74 ± 22*

В круглых скобках указано количество обследованных
*P<0.001 гипокалорийная диета против западной
**P<0.01
Из Holloszy J. , Fontana L. Caloric Restriction in Humans. Exp Gerontol. 2007 August ; 42(8): 709–712

Интересной находкой было более низкое артериальное давление, чем в группе сравнения ~ 100/60 мм.рт.ст. Заинтересованные данным фактом, исследователи запросили у семейных врачей испытуемых информацию о состоянии их здоровья до начала диеты. На основании этих данных появилась возможность не только сравнивать текущие показатели в опытной и контрольной группах, но и ретроспективно оценить динамику показателей внутри самой опытной группы. Данные представлены в таблице 2. Видно, что уже через год гипокалорийной диеты происходило очень заметное снижение артериального давления. Давно доказано, что более низкое артериальное давление определяет более низкий уровень сердечно-сосудистой смертности и большую продолжительность жизни у человека (28-29)

Табл. 2. Динамика факторов риска атеросклероза у членов Caloric Restriction Society

В круглых скобках указано количество обследованных
Из
Holloszy J. , Fontana L. Caloric Restriction in Humans. Exp Gerontol. 2007 August ; 42(8): 709–712

Однако, самые впечатляющие данные были получены при инструментальном исследовании: в группе калорийной рестрикции толщина комплекса интима-медиа сонных артерий была на 40% меньше (28), а индекс диастолической функции важнейший маркер биологического старения, отражающий фиброз и потерю эластичности левого желудочка был «на 16 лет моложе» чем реальный возраст испытуемых (29). В других исследованиях

 

до диеты

ч/з 1±0,3 года

ч/з 6,5±4,8 лет

Индекс массы тела (ИМТ) кг/м2

23.7 ± 2.6 (33)

20.3 ± 2.0 (28)

19.6 ± 1.6 (33)

Общий холестерол (мг/дл)

211 ± 36 (24)

165 ± 33 (16)

159 ± 36 (24)

Холестерол-ЛПНН (мг/дл)

124 ± 37 (20)

94 ± 21 (14)

89 ± 30 (20)

Холестерол-ЛПВН (мг/дл)

47 ± 8 (20)

59 ± 13 (14)

64 ± 21 (20)

Соотношение о. хол./хол.-ЛПВП

4.5 ± 1.1 (20)

2.9 ± 0.6 (14)

2.6 ± 0.5 (20)

Триглицериды (мг/дл)

134 ± 81 (24

68 ± 22 (16)

49 ± 14 (24)

Систолическое АД мм рт.ст.

131 ± 15 (20

112 ± 12 (14)

101 ± 9 (20)

Диастолическое АД мм рт.ст.

82 ± 9 (20)

71 ± 7 (14)

61 ± 7 (20)

калорийной рестрикции также было отмечено омоложение миокарда и скелетной мускулатуры, связанное с увеличением числа и улучшением функции митохондрий, продуцирующих энергию. (30-32)

В совокупности с благоприятными метаболическими изменениями инструментальные данные однозначно подтверждают выраженный профилактический эффект долгосрочной гипокалорийной диеты на развитие сердечно-сосудистых заболеваний. Особенно радует, что аналогичная динамика кардиологических маркеров наблюдалась в опытах на грызунах, у которых в конечном итоге происходило увеличение максимальной продолжительности жизни.

Итак, очевидно, что гипокалорийная диета работает и для человека. Поэтому, даже если кому то не повезло с наборов генов доголетия, заложенный природой сценарий все же можно подкорректировать, и, похоже, весьма существенно. Однако, посмотрев на данный вопрос с долей реализма, приходится признать, что даже если бы пролонгирующий эффект диеты был уже доказан, нашлось бы немного желающих испытывать постоянное чувство голода на протяжении большей части жизни, пускай и более долгой. Идея об ограничении питания является довольно неприятной для большинства людей в современном мире, т.е. калорийная рестрикция не может рассматриваться как метод для массового применения. Эти очевидные недостатки «гипокалорийного образа жизни» подталкивают ученых к поиску альтернативных методов продления жизни и улучшения здоровья.

Хорошая новость в том, что 70 лет исследований калорийной рестрикции не прошли даром. Ориентируясь на уже известные генетические, метаболические, клинические и прочие маркеры, ученым удалось обнаружить немало веществ, воспроизводящих положительные эффекты гипокалорийной диеты без фактического применения таковой. Это кажется удивительным, но такой феномен действительно возможен - чтобы получить все преимущества гипокалорийной диеты не нужно изводить себя голодом, достаточно принять «волшебную пилюлю». По крайней мере так будет в ближайшем будущем.

Речь идет о веществах, способных активировать «гены долголетия», блокировать воспаление, оптимизировать жировой и углеводный обмен, замедлять развитие атеросклероза и рака и т.д. Причем все эти эффекты может оказывать всего одно вещество. Данные вещества получили название миметики (т.е. имитаторы) гипокалорийной диеты. Сейчас они рассматриваются как одни из самых многообещающих средств в арсенале антивозрастной медицины. Идентифицированные гипокалорийные миметики относятся к разным типам веществ лекарства, эндогенные гормоны, витамины и витаминоподобные субстанции, но большая часть обнаружена среди соединений растительного происхождения.

Рассмотрим кратко наиболее интересные и перспективные из гипокалорийных миметиков.

Ресвератрол

Это природный фитоалексин, выделяемый некоторыми растениями в качестве защитного соединения против паразитов, таких как бактерии или грибы, а также в ответ на неспецифический стресс ультрафиолетовое излучение, засуху и т.д. Ресвератрол в наибольших количествах содержится в кожуре темноокрашенного винограда. В меньших количествах встречается в горце японском (Polygonum cuspidatum) (популярный промышленный источник ресвератрола), арахисе, малине, чернике, гранате, хмеле, фисташках, темном шоколаде и пр.

Ресвератрол - пожалуй самый известный из натуральных гипокалорийных миметиков, хотя раньше о нём чаще говорили только как о средстве профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в контексте так называемого «французского парадокса». Оказалось, что потенциал этого полифенола гораздо больше.

В различных экспериментах in vitro и in vivo ресвератрол продемонстрировал многочисленные геропротекторные и превентивные эффекты:

кардиопротекторный (33-46)
o подавляет экспрессию клеточных молекул адгезии и пролиферацию

гладкомышечных клеток в сосудистой стенке
o стимулирует активность эндотелиальной NO-синтазы (еNOS) o снижает агрегацию тромбоцитов
o уменьшает окисление холестерина-ЛПНП

онкопротекторный (47-56)

o ресвератрол воздействует на все три стадии канцерогенеза - инициацию, промоцию и прогрессию

o модулирует экспрессию ключевых провоспалительных молекул - транскрипционного фактора NF-kB и циклооксигеназ (COX)

o ингибирует изоформу цитохрома Р450 – 1А1, гиперактивность которого приводит к образованию из слабых канцерогенов (например безпирены, полиароматические углеводороды и пр.) более агрессивных/канцерогенных интермедиантов

o модулирует активность ключевых генов/белков, контролирующих клеточный цикл и опухолевый рост р53, циклины А, В1 и циклинзависимые киназы 1 и 2.

o индуцирует апоптоз атипичных клеток
o подавляет неоангиогенез
o является мощным антиоксидантом
o убедительные эффекты in vivo получены для тех локализаций, при которых

был возможен непосредственный контакт ресвератрола и поверхностью,

вовлеченной в опухолевый процесс (кожа, ЖКТ) антидиабетический (57-61)

o гипогликемический и гиполипидемический эффект; снижение полифагии, полидипсии и веса при экспериментально индуцированном диабете у крыс

o у человека продемонстрировано снижение уровня глюкозы в двух фазах (Ib и IIa) в клинических исследованиях проведенных компанией Sirtis Pharmaceuticals

нейропротекторный (62-66)
o значительно снижает формирование дегенеративных очагов в головном

мозге животных (амилоидные при болезни Альцгеймера и др.)
o у мышей в гипоталамусе (-90%), в стриатуме (-89%) в медиальном кортексе

(-48%)
o эффект был продемонстрирован в нескольких исследованиях на животных

моделях
o возможный механизм антиоксидантный + хелатирование (связывание)

ионов меди
o исследователи предполагают возможную эффективность ресвератрола у

человека про предотвращению формирования амилоидных бляшек

В перечне идентифицированных «генов долголетия» одними из наиболее активных и универсальных являются т.н. сиртуины (Sir – silent information regulator). Установлено, что активация сиртуинов является одним из основных механизмов, определяющих эффективность калорийной рестрикции. У млекопитающих Sirt1 является главным модулятором механизмов, контролирующих гомеостаз глюкозы, чувствительность к инсулину, эндотелиальную функции, количество и функцию митохондрий, рост опухолей и другие важные факторы, связанные с продолжительностью жизни.

Ресвератрол является самым эффективным из известных на сегодня активаторов сиртуинов.

В 2003 году группа ученых из медицинской школы Гарварда сообщила, что ресвератрол активирует сиртуины у дрожжей Saccharomyces cerevisiae, что, в свою очередь, стабилизирует ДНК, предотвращает формирование её аномальных репликаицй и увеличивает жизненный цикл дрожжей на 70%! (67) Позже похожий эффект ресвератрола был продемонстрирован на плоских червях Caenorhabditis elegans, дрозофилах (68) и короткоживущих рыбках Nothobranchius furzeri (69). Говоря иными словами, активируя сиртуины, в этих экспериментах ресвератрол позволял воспроизвести многие эффекты гипокалорийной диеты и увеличить максимальную продолжительность жизни.

Очень интересные данные были позднее получены той же группой из Гарварда (70). Мышей среднего возраста перевели на высококалорийную диету. В их рацион было добавлено гидрогенизированое кокосовое масло, которое обеспечивало 60% всей энергичности корма, при этом они потребляли в среднем на 30% больше калорий, чем мыши на обычном рационе.

(Следует подчеркнуть, что с возрастом даже на обычном рационе у многих мышей развивается ожирение и сахарный диабет.) Часть мышей на высокалорийной диете одновременно получала ресвератрол, другая нет. У мышей, находившихся только на высокалорийной диете, быстро развивалось ожирение, что сопровождалось высоким уровнем ранней смертности, а группа, получавшая одновременно ресвератрол, не демонстрировала большей чем обычно склонности к ожирению. Более того, даже уровень выживания был сопоставим с контрольной группой, хотя не было выявлено позитивного влияния ресвератрола на уровень свободных жирных кислот и холестерола, т.е. они были существенно выше в опытной группе. Тем не менее, параметрический анализ генов выявил, что ресвератрол противодействует негативным эффектам высококалорийной диеты по 144 пунктам из 153. Многие из выявленных молекулярных эффектов, вызываемых ресвератролом, оказались идентичны таковым для гипокалорийной диеты. На основании полученных данных авторы сделали вывод, что использование ресвератрола и аналогичных соединений может стать новым эффективным подходом в лечении ассоциированных с ожирением заболеваний и других «болезней старения»

Увы, дальнейшие исследования показали, что ресвератрол имеет ряд положительных эффектов при использовании у пожилых мышей, но не увеличивал продолжительность жизни у мышей, питающихся без ограничений, когда ресвератрол начинали давать в середине жизни (71). В исследованиях, инициированных Национальным Институтом Старения, США, в рамках стратегического проекта Interventions Testing Program по поиску средств продления жизни, на молодых мышах тестировались три различные дозы ресвератрола, включая дозу в 8 раз большую, чем в описанном выше Гарвардском исследовании. К сожалению, убедительных данных по увеличению максимальной продолжительности жизни в этих исследованиях также не было получено (72). При поверхностном суждении, может показаться, что попытки доказать геропротекторный эффект ресвератрола провалились. Однако, ставить точку в этом вопросе еще очень рано, т.к. ресвератрол слишком много раз демонстрировал убедительную эффективность не только in vitro, но и in vivo

Интерпретируя данные описанных исследований, следует учитывать, что обычный ресвератрол обладает очень плохой биодоступностью. Как у крыс, так и у человека неизмененного ресвератрола в системный кровоток попадает не более 5% от дозы, принятой per os (73-75). Связано это с тем, что большая часть перорально поступившего ресвератрола очень быстро метаболизируется (коньюгируется) ферментами кишечника и печени с образованием глюкуронидов и сульфатов, по все видимости не обладающих фармакологической активностью. Только следовые количества (менее 5 нг/мл) свободного ресвератрола обнаруживается в крови после употребления per os 25 мг (76). Поэтому сейчас все чаще можно встретить указания на необходимость использования трансмукозных (например, сублингвальных или жевательных) систем доставки ресвератрола, биодоступность которых в разы больше. Так после удержания во рту всего в течение 1 минуты 50 мл 50% водно-спиртового раствора, содержащего всего 1 мг ресвератрола, уже через 2 минуты концентрация его свободной формы в крови составляла 37 нг/мл. С другой стороны после употребления 600 мл красного вина (около 2 мг ресвератрола) пятью мужчинами, неизмененный ресвератрол был обнаружен только у 2-х из них, да и то, лишь в следовых количествах - 2,5 нг/мл (77).

Поэтому, разграничивая вопросы биодоступности и потенциальной активности ресвератрола как такового, пока никто не имеет реальных оснований скидывать со счетов или игнорировать данные, полученные ранее в многочисленных исследованиях. Возможно, решение вопроса биодоступности у высших млекопитающих или раскрытие иного пока неочевидного феномена, устранит имеющиеся противоречия и даст новый толчок для эффективного использования ресвератрола или его производных в превентивной и антивозрастной медицине. Так, например патентованная пероральная форма ресвератрола SRT-501, разработанная компанией Sirtis Pharmaceuticals, обеспечивает концентрацию свободного ресвертрола в плазме в 5-8 раз больше, чем обычные формы. По словам ученых, такой концентрации вполне достаточно, чтобы получить эффекты, описанные в экспериментах на животных и in vitro. Также у Sirtis Pharmaceuticals сейчас в разработке 2 более мощных и селективных активатора гена/белка Sirt1 – SRT2104 и SRT2379, которые уже включены в несколько опытных клинических испытаний.

Птеростильбен

Одним из возможных решений проблемы биодоступности/эффективности ресвератрола может стать использование его производных, обладающих сходной биологической активностью in vitro, но большей биодоступностью/биоактивностью in vivo. Примером является другой природный фитоалексин - птеростильбен. В наибольших концентрациях он обнаруживается в чернике и, опять же, темно окрашенном винограде (кстати, не исключено, что «французский парадокс» на самом деле объясняется не столько ресвератролом, сколько птеростильбеном; пока никто не изучал этот вопрос).

Птеростильбен является метилированным дериватом ресвератрола две из трёх гидроксильных группировок ресвератрола заменены в птеростильбене на метильные. Такая модификация обеспечивает ему меньшую подверженность метаболической трансформации/инактивации при прохождении через ферментативные системы конъюгации в кишечнике и печени. Также птеростильбен обладает большей липофильностью, что улучшает его прохождение через липидный бислой мембраны внутрь клетки, что, в свою очередь обеспечивает ему лучшее распределение в тканях и больший период полужизни: ~ 14 мин для ресвератрола (78) и ~ 105 мин для птеростильбена (79).

h4

Птеростильбен

h5

Ресвератрол

Фактически после 2-х недельного периода насыщения, эффективные концентрации птеростильбена в крови после назначения последней дозы сохранялись на протяжении 24 часов. Таким образом, птеростильбен обладает большей метаболической стабильностью и длительностью эффекта чем ресвертрол (80).

Исследования птеростильбена начались гораздо позднее, чем ресвератрола в связи с чем, еще не накоплен сопоставимый объем информации. Однако имеющиеся данные дают все основания считать, что по аналогичным критериям птеростильбен является более эффективной субстанцией, чем ресверартрол. Так, например, было показано, что в отличие от ресвератрола и двух других родственных стильбенов пицеатаннола и триметоксистильбена, птеростильбен является мощным агонистом PPARα рецептора, вовлеченного в регуляцию углеводного и жирового обмена (мишень для антидиабетических препаратов группы глитазонов и гиполипидемических группы фибратов). В эксперименте in vitro в культуре гепатоцитов птеростильбен оказался даже более эффективным агонистом этого рецептора, чем фармакологический гиполипидемический агент ципрофибрат.

Также, в отличие от ресвератрола, птеростильбен продемонстрировал отчетливую гиполипидемическую и гипогликемическую активность в 3-х недельном исследовании на грызунах.

Таблица 3.
Эффект птеростильбена на уровень глюкозы и основных липидов крови у хомяков.

Однократная доза в день из расчета 25 мг/кг/день в течение 3-х недель

Из Rimando et al. Pterostilbene, a new agonist for the peroxisome proliferator-activated receptor alpha-isoform, lowers plasma lipoproteins and cholesterol in hypercholesterolemic hamsters. J Agric Food Chem. 53, 3403 (2005)

В модели диабета у крыс к концу 6-й недели исследования птеростильбен демонстрировал больший гипогликемический эффект по сравнению с эталонным препаратом метформином, причем в дозе более чем на порядок меньшей снижение уровня глюкозы от 279,58±22,66 до 121,50±10,84 мг/дл для птеростильбена в дозе 40 мг/кг/день против снижения от 288,49±24,52 до 140,89±12,09 мг//дл для метформина в дозе 500 мг/кг/день (81)!

Птеростильбен демонстрирует наиболее выраженный антиоксидантный и противовоспалительный эффекты среди всех тестированных стильбенов! Интересно, что при совместном использовании птеростильбена и ресвератрола наблюдался синергетический антиоксидантный эффект (82). Также высказываются предположения, что птеростильбен улучшает параметры фармакодинамики и фармакокинетики ресвератрола, уменьшая уровень его конъюгации (т.е. увеличивая биодоступность) и увеличивая время полураспада в организме. На основании этого феномена в настоящее время большинство серьёзных производителей БАД выпускают только комбинированные, а не монопрепараты ресвератрола. Наконец, птеростильбен демонстрирует отчетливые онкопревентивные и онкотерапевтические эффекты в самых разных лабораторных моделях. Помимо этого он отличается выраженным нейропротекторным действием - птеростильбен способствовал регрессии возрастной когнитивной дисфункции у старых крыс, а уровень птеростильбена в гиппокампе положительно коррелирует с когнитивной функцией (83-84).

Таким образом, не смотря на менее солидный стаж в научных исследованиях, птеростильбен уже продемонстрировал целый ряд положительных эффектов, которые могут иметь значение в превенции возрастных заболеваний т.е. как минимум вторичного старения. И в этом плане он обещает затмить ресвератрол. Возможно также, что он сделает то, что не удалось ресвератролу - продемонстрирует активность истинного миметика калорийной рестрикции и способность увеличивать максимальную продолжительность жизни. В настоящее время в университете Миссисипи, США запущены первые клинические исследования по влиянию птеростильбена на уровень холестерола и артериального давления Эра практического использования преростильбена только началась и наверняка нас ждет много интересных открытий.

Нужно признать, что кандидатов на роль калорийных миметиков из класса полифенолов довольно много, но большинство из них пока заслуживают меньшее внимание, чем описанные 2 полифенола, за исключением, пожалуй, довольно распространенного, но пока малоизвестного флавоноида фисетина. Фисетин обнаруживается во многих растениях, включая некоторые ягоды. Хорошим источником фисетина является клубника. В экспериментах фисетин подобно ресвератролу продемонстрировал свою эффективность в качестве гипокалорийного миметика. Как и у ресвератрола данный эффект был опосредован активацией сиртуинов, антиоксидлантным, притивоспалительным, онкопротекторным действием. Сейчас фисетин также можно встретить в составе БАД, претендующих на роль миметиков гипокалорийной диеты.

 

до (n=10)

после (n=8)

Холестерин общий (мг/дл)

547,6±6,7

447,8±5,6 (18%)

Холестерин-ЛПНП (мг/дл)

320,9±4,9

228,1±4,2 (29%)

Холестерин-ЛПВП (мг/дл)

127,4±1,1

137,0±2,1 (7%)

Соотношение ЛПНП/ЛПВП

2,6±0,37

1,8±0,39 (31%)

Глюкоза (мг/дл)

216,5±10,1

185,1±8,7 (14%)

Другой принципиальной группой гипокалорийных миметиков являются субстанции, влияющие преимущественно на углеводный обмен. Классическим и хорошо изученным примером является противодиабетический препарат метформин. Множество соединений природного происхождения подобно метформину также оказывают благоприятное воздействие на углеводный обмен в т.ч. снижают инсулинорезистентность, тормозят глюконеогенез, оптимизируют гликолиз и пр. в связи с чем, часть из них весьма успешно изучается в качестве потенциальных миметиков гипокалорийной диеты. Среди таких соединений и растений можно перечислить органические соединения хрома (хром - кофактор инсулина, уменьшает инсулинорезистентность и пр.); манногептулоза, компонент из авокадо (улучшает чуствительность к инсулину и уровень глюкозы в комбинации с термогенным эффектом направленным на жировую ткань; в исследованиях на мышах увеличивала среднюю продолжительность жизни); метилгидроксихалоны корицы (являются инсулиномиметиками); липоевая кислота (улучшает чувствительность к инсулину, антиоксидант, противовспалительное и многое другое); карнозин (антигликационный и антиоксидантный агент и многое другое) и прочие.

Большое количество потенциальных гипокалорийных миметиков выявлено среди гормонов и регуляторных пептидов, контролирующих пищевое поведение и жировой обмен лептин, адипонектин, нейропептид Y, кишечный пептид PYY3-36 и пр., но все они находятся на ранних этапах исследований, и говорить об их эффективности пока рано.

Таким образом, на основании имеющихся в настоящее время данных можно однозначно сказать, что гипокалорийная диета и её миметики могут и должны рассматриваться как одни из наиболее актуальных и перспективных инструментов антивозрастной медицины. Их более интенсивное исследование и широкое внедрение в практику крайне рекомендовано, поскольку может поднять эффективность превентивных технологий на принципиально новый уровень и обеспечить социальный и экономический эффект в глобальном масштабе.

1. McCay CM, Crowell MF, Maynard LA. The effect of retarded growth upon length of lifespan and upon ultimate body size. Journal of Nutrition 1935; 10:63–79
2. Roth GS, Ingram DK, Lane M. Calorie restriction in primates: will it work and how will we know? J Am Ger Soc, 1999, 47:896-903.
3. Spindler ST. Calorie restriction enhances the expression of key metabolic enzymes associated with protein renewal during aging, Ann NY Acad Sci, 2001, 928:296-304.
4. Lee CK, Klopp RG, Weindruch R. Gene expression of aging and its retardation by calorie restriction, Science 1999, 285(5432):1390-1393.
5. Walford R, Harris SB, Gunion MW. The calorically-restricted, low fat nutrient-rich diet in Biosphere-2 significantly lowers blood glucose, total leukocyte count, cholesterol and blood pressure in humans, Proc Natl Acad Sci. 1992, 89:11533-11537.
6. Cao SX, Dhahbi JM, Mote PL. Genomic profiling of short- and long-term calorie restriction effects in the liver of aging mice. Proc Natl Acad Sci 2001, 98(19):10630-5
7. Cusi K, De Fronzo RA. Metformin: a review of its metabolic effects. Diabetes Rev 1998, 6(2):89-131
8. Dhahbi JM, Mote PL, Wingo J et al. Calories and aging alter gene expression for gluconeogenic, glycolytic and nitrogen metabolising enzymes. Am J Physiol 1999, 277(2:1): E352-360.
9. Kyriazis M. Anti Aging Medicines, Watkins Publishing, London, UK , 2005.
10. Walford RL. The 120 Year Diet: How To Double Your Vital Years, Simon & Schuster, New York, New York, 1986.
11. Roth GS, Ingram D, Lane MA. Caloric restriction in primates and relevance to humans. Ann NY Acad Sci, 2001, 928:305-315.
12. Ingram DK, Anson RM et al. Development of calorie restriction mimetics as a prolongevity strategy, Ann N Y Acad Sci, 2004, 1019:412-423.
13. Lane MA, Mattison J, et al. Calorie restriction and aging in primates: relevance to humans and possible CR mimetics, Microsc Res Tech, 2002, 59:335-338
14. Hursting SD, Lavigne JA, et al. Calorie restriction, aging and cancer prevention: mechanisms of action and applicability to humans, Ann Rev Med, 2003, 54:131-52.
15. Wood JG, Rogina B, Lavu S, et al, Sirtuin Activators mimic calorie restriction and delay aging in metazoans, Nature, 2004, 430:686-689.
16. Messaoudi I, et al. Delay of T cell senescence by caloric restriction in agedlong-lived nonhuman primates. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103:19448–19453.
17. Lane MA, et al. Calorie restriction lowers body temperature in rhesus monkeys, consistent with a postulated anti-aging mechanism in rodents. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:4159–4164.
18. Lane MA, et al.. Calorie restriction in nonhuman primates: Effects on diabetes and cardiovascular disease risk. Toxicological Sciences 1999;52:41–48.

19. Kemnitz JW, et al. Dietary restriction increases insulin sensitivity and lowers blood glucose in rhesus monkeys. American Journal of Physiology: Endocrinology and Metabolism 1994;266:E540–E547.
20. Zainal TA, et al.. Caloric restriction of rhesus monkeys lowers oxidative damage in skeletal muscle. FASEB J 2000;14:1825–1836.

21. Colman RJ, Anderson RM, Johnson SC, et al. Caloric restriction delays disease onset and mortality in rhesus monkeys. Science. 2009 Jul 10;325(5937):201-4.
22. Heilbronn LK, de Jonge L, Frisard MI, DeLany JP, Larson-Meyer DE, Rood J, Nguyen T, Martin CK, Volaufova
J, Most MM, Greenway FL, Smith SR, Deutsch WA, Williamson DA, Ravussin E; Pennington CALERIE Team.

Effect of 6-month calorie restriction on biomarkers of longevity, metabolic adaptation, and oxidative stress in overweight individuals: a randomized controlled trial. JAMA. 2006 Apr 5;295(13):1539-48.
23. Larson-Meyer DE, Heilbronn LK, Redman LM, Newcomer BR, Frisard MI, Anton S, Smith SR, Alfonso A, Ravussin E. Effect of calorie restriction with or without exercise on insulin sensitivity, beta-cell function, fat cell size, and ectopic lipid in overweight subjects. Diabetes Care. 2006 Jun;29(6):1337-44.

24. Redman LM, Heilbronn LK, Martin CK, Alfonso A, Smith SR, Ravussin E; Pennington CALERIE Team. Effect of calorie restriction with or without exercise on body composition and fat distribution. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Mar;92(3):865-72. Epub 2007 Jan 2.

25. Racette SB, Weiss EP, Villareal DT, Arif H, Steger-May K, Schechtman KB, Fontana L, Klein S, Holloszy
JO; Washington University School of Medicine CALERIE Group. One year of caloric restriction in humans: feasibility and effects on body composition and abdominal adipose tissue. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2006 Sep;61(9):943-50.

26. Weiss EP, Racette SB, Villareal DT, Fontana L, Steger-May K, Schechtman KB, Klein S, Holloszy JO; Washington University School of Medicine CALERIE Group Improvements in glucose tolerance and insulin action induced by increasing energy expenditure or decreasing energy intake: a randomized controlled trial. Am J Clin
Nutr. 2006 Nov;84(5):1033-42.

27. Villareal DT, Miller BV 3rd, Banks M, Fontana L, Sinacore DR, Klein S.
Effect of lifestyle intervention on metabolic coronary heart disease risk factors in obese older adults. Am J Clin
Nutr. 2006 Dec;84(6):1317-23.
28. Fontana L, Meyer TE, Klein S, Holloszy JO. Long-term calorie restriction is highly effective in reducing the risk for atherosclerosis in humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Apr 27;101(17):6659-63.
29. Meyer TE, Kovacs SJ, Ehsani AA, et al. Long-term caloric restriction ameliorates the decline in diastolic function in humans. J Am Coll Cardiol. 2006 Jan 17;47(2):398-402.
30. Menshikova EV, Ritov VB, Toledo FG, Ferrell RE, Goodpaster BH, Kelley DE. Effects of weight loss and physical activity on skeletal muscle mitochondrial function in obesity. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005 Apr;288(4):E818-25. 31. Civitarese AE, Carling S, Heilbronn LK, et al. Calorie restriction increases muscle mitochondrial biogenesis in healthy humans. PLoS Med. 2007 Mar;4(3):e76.
32. Heilbronn LK, Gan SK, Turner N, Campbell LV, Chisholm DJ. Markers of mitochondrial biogenesis and metabolism are lower in overweight and obese insulin-resistant subjects. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Apr;92(4):1467-73.
33. Ferrero ME, Bertelli AE, Fulgenzi A, et al. (December 1998). "Activity in vitro of resveratrol on granulocyte and monocyte adhesion to endothelium". The American Journal of Clinical Nutrition 68 (6): 1208–14.
34. Rotondo S, Rajtar G, Manarini S, et al. (April 1998). "Effect of trans-resveratrol, a natural polyphenolic compound, on human polymorphonuclear leukocyte function". British Journal of Pharmacology 123 (8): 1691–9.
35. Haider UG, Roos TU, Kontaridis MI, et al. (July 2005). "Resveratrol inhibits angiotensin II- and epidermal growth factor-mediated Akt activation: role of Gab1 and Shp2". Molecular Pharmacology 68 (1): 41–8.
36. Wang Z, Chen Y, Labinskyy N, Hsieh TC, Ungvari Z, Wu JM (July 2006). "Regulation of proliferation and gene expression in cultured human aortic smooth muscle cells by resveratrol and standardized grape extracts".Biochemical and Biophysical Research Communications 346 (1): 367–76.
37. Poussier B, Cordova AC, Becquemin JP, Sumpio BE (December 2005). "Resveratrol inhibits vascular smooth muscle cell proliferation and induces apoptosis". Journal of Vascular Surgery 42 (6): 1190–7.
38. Duffy SJ, Vita JA (February 2003). "Effects of phenolics on vascular endothelial function". Current Opinion in Lipidology 14 (1): 21–7.
39. Wallerath, T.; Deckert, G; Ternes, T; Anderson, H; Li, H; Witte, K; Förstermann, U (2002). "Resveratrol, a Polyphenolic Phytoalexin Present in Red Wine, Enhances Expression and Activity of Endothelial Nitric Oxide
Synthase". Circulation 106 (13): 1652–8.
40. Chen CK, Pace-Asciak CR (March 1996). "Vasorelaxing activity of resveratrol and quercetin in isolated rat aorta".General Pharmacology 27 (2): 363–6.
41. Olas B, Wachowicz B (August 2005). "Resveratrol, a phenolic antioxidant with effects on blood platelet
functions". Platelets 16 (5): 251–60.
42. Stef G, Csiszar A, Lerea K, Ungvari Z, Veress G (August 2006). "Resveratrol inhibits aggregation of platelets from high-risk cardiac patients with aspirin resistance".Journal of Cardiovascular Pharmacology 48 (2): 1–5.
43. Wang Z, Zou J, Huang Y, Cao K, Xu Y, Wu JM (March 2002). "Effect of resveratrol on platelet aggregation in vivo and in vitro". Chinese Medical Journal 115 (3): 378–80.
44. Ungvari Z, Orosz Z, Rivera A, et al. (May 2007). "Resveratrol increases vascular oxidative stress resistance". American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology 292 (5): H2417–24.
45. Das DK, Maulik N (February 2006). "Resveratrol in cardioprotection: a therapeutic promise of alternative
medicine". Molecular Interventions 6 (1): 36–47.

46. Lamont, Kim T.; Sarin Somers, Lydia Lacerda, Lionel H. Opie, Sandrine Lecour (2011). "Is red wine a SAFE sip away from cardioprotection? Mechanisms involved in resveratrol- and melatonin-induced cardioprotection".Journal of Pineal Research 50 (4): 374–380.
47. Jang M, Cai L, Udeani GO, Slowing KV, Thomas CF, Beecher CW, Fong HH, Farnsworth NR, Kinghorn AD, Mehta RG, Moon RC, Pezzuto JM (1997). "Cancer chemopreventive activity of resveratrol, a natural product derived from grapes". Science 275 (5297): 218–20.

48. Baur JA, Sinclair DA (2006). "Therapeutic potential of resveratrol: the in vivo evidence". Nat Rev Drug Discov 5 (6): 493–506.
49. Leiro J, Arranz JA, Fraiz N, Sanmartín ML, Quezada E, Orallo F (February 2005). "Effect of cis-resveratrol on genes involved in nuclear factor kappa B signaling".International Immunopharmacology 5 (2): 393–406.

50. Chun YJ, Kim MY, Guengerich FP (August 1999). "Resveratrol is a selective human cytochrome P450 1A1
inhibitor". Biochemical and Biophysical Research Communications 262 (1): 20–4.
51. Schwarz D, Roots I (April 2003). "In vitro assessment of inhibition by natural polyphenols of metabolic activation of procarcinogens by human CYP1A1". Biochemical and Biophysical Research Communications 303 (3): 902–7.
52. Benitez DA, Pozo-Guisado E, Alvarez-Barrientos A, Fernandez-Salguero PM, Castellón EA (2007). "Mechanisms involved in resveratrol-induced apoptosis and cell cycle arrest in prostate cancer-derived cell lines".Journal of
Andrology
28 (2): 282–93.
53. Faber AC, Chiles TC (December 2006). "Resveratrol induces apoptosis in transformed follicular lymphoma OCI-LY8 cells: evidence for a novel mechanism involving inhibition of BCL6 signaling". International Journal of Oncology 29 (6): 1561–6.
54. Brаkenhielm E, Cao R, Cao Y (August 2001). "Suppression of angiogenesis, tumor growth, and wound healing by resveratrol, a natural compound in red wine and grapes". The FASEB Journal 15 (10): 1798–800.
55. Cao Y, Fu ZD, Wang F, Liu HY, Han R (June 2005). "Anti-angiogenic activity of resveratrol, a natural compound from medicinal plants". Journal of Asian Natural Products Research 7 (3): 205–13.
56. Hung LM, Chen JK, Huang SS, Lee RS, Su MJ (August 2000). "Cardioprotective effect of resveratrol, a natural antioxidant derived from grapes". Cardiovascular Research 47 (3): 549–55.
57. Su, H.-C.; Hung, LM; Chen, JK (2006). "Resveratrol, a red wine antioxidant, possesses an insulin-like effect in streptozotocin-induced diabetic rats". AJP: Endocrinology and Metabolism 290 (6): E1339.
58. Baur, Joseph A.; Pearson, Kevin J.; Price, Nathan L.; Jamieson, Hamish A.; Lerin, Carles; Kalra, Avash; Prabhu, Vinayakumar V.; Allard, Joanne S. et al. (2006). "Resveratrol improves health and survival of mice on a high-calorie
diet". Nature
444 (7117): 337–42.
59. Deng, J.-Y.; Hsieh, P.-S.; Huang, J.-P.; Lu, L.-S.; Hung, L.-M. (2008). "Activation of Estrogen Receptor Is Crucial for Resveratrol-Stimulating Muscular Glucose Uptake via Both Insulin-Dependent and -Independent
Pathways".Diabetes
57 (7): 1814–23.
60. Sirtris Pharmaceuticals (April 17, 2008). "Sirtris Announces SRT501 Lowers Glucose in Twice-Daily Dosing Clinical Trial; Study Suggests Dose Response for Proprietary Formulation of Resveratrol in Type 2 Diabetics". Press release. Retrieved August 9, 2010.
61. "Sirtris Continues to Lead The Way In Resveratrol Based Research". My Resveratrol Experience. 2009-04-10. Retrieved 2011-01-22.
62. Karuppagounder SS, Pinto JT, Xu H, Chen HL, Beal MF, Gibson GE (February 2009). "Dietary supplementation with resveratrol reduces plaque pathology in a transgenic model of Alzheimer's disease". Neurochemistry International 54 (2): 111–8.
63. Anekonda TS (September 2006). "Resveratrol--a boon for treating Alzheimer's disease?". Brain Research
Reviews 52 (2): 316–26.
64. Sharma M, Gupta YK (October 2002). "Chronic treatment with trans resveratrol prevents intracerebroventricular streptozotocin induced cognitive impairment and oxidative stress in rats". Life Sciences 71 (21): 2489–98.
65. Kumar P, Padi SS, Naidu PS, Kumar A (September 2006). "Effect of resveratrol on 3-nitropropionic acid-induced biochemical and behavioural changes: possible neuroprotective mechanisms". Behavioural Pharmacology 17 (5–6): 485– 92.
66. Yang YB, Piao YJ (July 2003). "Effects of resveratrol on secondary damages after acute spinal cord injury in rats".Acta Pharmacologica Sinica 24 (7): 703–10.
67. Howitz KT et al. Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan. 2003, Nature 425 (6954): 191–196.
68. Wood JG, Rogina B, Lavu S, et al. (August 2004)."Sirtuin activators mimic caloric restriction and delay ageing in metazoans". Nature 430 (7000): 686–9.
69. Valenzano DR, Terzibasi E, Genade T, Cattaneo A, Domenici L, Cellerino A (February 2006). "Resveratrol prolongs lifespan and retards the onset of age-related markers in a short-lived vertebrate". Current Biology 16 (3): 296–300.
70. Baur JA et al. Resveratrol improves health and survival of mice on a high-calorie diet. Nature. 2006 Nov 16;444(7117):337-42. Epub 2006 Nov 1.
71. Pearson KJ, Baur JA, Lewis KN, et al. (August 2008). "Resveratrol delays age-related deterioration and mimics transcriptional aspects of dietary restriction without extending life span". Cell Metabolism 8 (2): 157–68.
72. Miller RA, Harrison DE, Astle CM, et al. (October 25 2010). "Rapamycin, But Not Resveratrol or Simvastatin, Extends Life Span of Genetically Heterogeneous Mice.". J Gerontol a Biol Sci Med Sci. 66 (2): 191–201.
73. Boocock DJ, Faust GE, Patel KR, et al. (June 2007). "Phase I dose escalation pharmacokinetic study in healthy volunteers of resveratrol, a potential cancer chemopreventive agent". Cancer Epidemiology, Biomarkers &
Prevention 16 (6): 1246–52.

74. Marier JF, Vachon P, Gritsas A, Zhang J, Moreau JP, Ducharme MP (July 2002). "Metabolism and disposition of resveratrol in rats: extent of absorption, glucuronidation, and enterohepatic recirculation evidenced by a linked-rat model". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 302 (1): 369–73.
75. Abd El-Mohsen M, Bayele H, Kuhnle G, et al. (July 2006). "Distribution of [3H]trans-resveratrol in rat tissues following oral administration". The British Journal of Nutrition 96 (1): 62–70.

76. Walle T, Hsieh F, DeLegge MH, Oatis JE, Walle UK (December 2004). "High absorption but very low bioavailability of oral resveratrol in humans". Drug Metabolism and Disposition 32 (12): 1377–82
77. Vitaglione P, Sforza S, Galaverna G, et al. (May 2005). "Bioavailability of trans-resveratrol from red wine in
humans". Molecular Nutrition & Food Research 49 (5): 495–504.

78. Asensi M, Medina I, Ortega A, Carretero J, Baño MC, Obrador E, Estrela JM. Inhibition of cancer growth by resveratrol is related to its low bioavailability. Free Radic Biol Med. 2002 Aug 1;33(3):387-98.
79. Remsberg C.M. еt al, Pharmacometrics of pterostilbene: preclinical pharmacokinetics and metabolism, anticancer, antiinflammatory, antioxidant and analgesic activity. Phytother Res. 2008 Feb;22(2):169-79.
80. Kapetanovic et al.; Pharmacokinetics, oral bioavailability, and metabolic profile of resveratrol and its dimethylether analog, pterostilbene, in rats: Cancer Chemother Pharmacol. (2010).
81. Pari L, Satheesh MA (July 2006). "Effect of pterostilbene on hepatic key enzymes of glucose metabolism in streptozotocin- and nicotinamide-induced diabetic rats". Life Sciences 79 (7): 641–5.
82. Mikstacka R. et al. Antioxidant Effect of trans-Resveratrol, Pterostilbene, Quercetin and Their Combinations in Human Erythrocytes In Vitro:; Plant Foods Hum Nutr. 65, 57 (2010)
83. Braslavsky, Andrea, "Blueberries May Be King of the Hill for Those Over the Hill," WebMD Medical News, Sept. 16, 1999, retrieved December 29, 2006.
84. Joseph J. et al.Cellular and behavioral effects of stilbene resveratrol analogues: implications for reducing the deleterious effects of aging:; J Agric Food Chem. 56, 10544 (2008) 

Нет учетной записи? Регистрация

Войти в учетную запись