Библиотека

Нутрициологическая коррекция менопаузальных нарушений и эстроген-зависимых заболеваний

автор: Гострый А.В.

Статья посвящена методам функциональной и нутрициологической коррекции менопаузальных нарушений а также лечению и профилактике эстроген-зависимых заболеваний с использованием фитоэстрогенов и модуляторов метаболизма эстрогенов.

АЛЬТЕРАТИВНЫЕ МЕТОДЫ ТЕРАПИИ МЕНОПАУЗАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ

Нутрициологическая коррекция менопаузальных нарушений

Успехи последних десятилетий в области фармаконутрициологии, возникшей на стыке диетологии, фармакологии и классической фитотерапии, нашли свое отражение и в гинекологии, причем в наибольшей степени при коррекции менопаузальных нарушений. Благодаря этому ЗГТ в настоящее время уже не рассматривается как единственный и самодостаточный способ решения этой проблемы.

Толчком к внедрению новых биопрепаратов (БАД к пище) в гинекологию послужили результаты проведенных в 80-90-е годы прошлого века эпидемиологических популяционных исследований, показавших, что у женщин в странах Юго-Восточной Азии наблюдается более позднее начало менопаузы и меньшая выраженность климактерического синдрома (КС) по сравнению с европейками. Более того, у женщин в данном регионе уровень заболеваемости раком молочной железы (РМЖ), а также злокачественными новообразованиями яичников примерно в 5 раз ниже, чем в странах Европы [1].

Объяснение этого феномена исследователи находят в традиционной диете жителей Юго- Восточной Азии с высоким уровнем потребления продуктов из сои, богатой такими фитонутриентами как фитоэстрогены (ФЭ). Именно на ФЭ на сегодняшний день акцентируется внимание ученых всего мира, когда заходит речь об альтернативных подходах к коррекции менопаузальных нарушений. Как показали исследования, это действительно оправдано, поскольку, данный класс соединений обладает широчайшим спектром фармакологической активности.

ФИТОЭСТРОГЕНЫ (ФЭ) Общая характеристика

Соединения, обладающие ФЭ активностью, обнаружены примерно в 300 растениях, из которых далеко не все используются в пищу человеком или животными. Всего описано более 150 соединений этой группы. Физиологическое значение фитоэстрогенов для самих растений заключается в регуляции процессов роста и размножения, защите растений от агрессивного воздействия ультрафиолетового излучения, поражения грибами и другими паразитами, контроле действия других биологически активных соединений. Ряд этих соединений обладает антивирусными, антибактериальными и другими ярко выраженными биологическими эффектами [2].

В зависимости от структуры и биологического действия фитоэстрогены делятся на две группы: изофлавоноиды (ИФ) и лигнаны. ИФ представляют собой производные гликозидов и в значительных количествах содержатся в различных частях практически всех бобовых растений. Из

доступных пищевых источников наибольший интерес представляет соя, в бобах которой

1

содержится до 200 мг ИФ на 100 г сырой массы; из непищевых красный клевер, в котором, по некоторым данным, общее содержание ФЭ в 30 раз больше, чем в соевых бобах [3].
Предшесвенники лигнанов энтеролактона и энтеродиола производные рецинола, которые содержатся в оболочках и кожуре семян и плодов. Уровень этих соединений наиболее высок в семенах масличных культур, причем с колоссальным отрывом лидируют семена льна.
В кишечнике и изофлавоноиды и лигнаны подвергаются комбинированному (ферментативному и бактериальному) гидролизу и дальнейшему метаболизму, в результате чего образуются соединения с эстрогенной активностью: формононетин, дайдзеин, генистеин, биоханин-А из ИФ и энтеродиол и энтеролактон из лигнанов (рис. 1, 2).

ИЗОФЛАВОНОИДЫ

формононетин

дайдзеин

генистеин

биоханин А

Рис. 1. Метаболизм изофлавоноидов (схема)

ЛИГНАНЫ

энтеродиол

энтеролактон

Рис. 2. Метаболизм лигнанов (схема)

Основные механизмы действия фитоэстрогенов

ГИДРОЛИЗ

ГИДРОЛИЗ

Растения с гормоноподобными свойствами эмпирически применяются в традиционной медицине на протяжении веков, однако механизмы их действия во многом остаются неясными и по сей день. Исследования показали, что фитоэстрогены обладают структурным сходством с эндогенны-

2

ми эстрогенами животных и имеют близкую к ним молекулярную массу (рис. 3).

Рис. 3

Указанные свойства позволяют им «узнавать» эстрогеновые рецепторы и связываться с ними. Однако, ФЭ априори обладают меньшей биологической активностью, поскольку характер их действия зависит не только от их способности быть подходящим «ключом» к «замку»-рецептору, но и от способности «ключа» «открывать замок», т.е. стимулировать в клетке специфический синтез. В последнем случае фитоэстрогены проявляют эстрогенные свойства. При отсутствии такой способности фитоэстрогены, блокируя, но не стимулируя рецептор, могут выступать в качестве антиэстрогенных агентов. По сути, это означает, что ФЭ могут работать как избирательные модуляторы рецепторов эстрогенов (selective estrogen receptor modulators, SERMs), проявляющие в различных тканях эффекты агонистов (синергистов) либо антагонистов эстрогенов. Вдобавок к этому различные органы-мишени могут по-разному отвечать на стимулы эстрогенов и ФЭ в зависимости от соотношения и распределения рецепторов (α и β) в них. В общем и целом ФЭ имеют более выраженную специфичность по отношению к β, нежели α -рецепторам. Однако, более важным является то, что ФЭ и эндогенные эстрогены взаимодействуют с обоими типами эстрогеновых рецепторов по конкурентному принципу. При этом, биологическая активность ФЭ (аффинитет и стимулирующий потенциал) существенно ниже, чем у естественных эстрогенов: по одним данным, в 1000-10.000 раз, по другим - только в 20 раз [4, 5, 6]. По этой причине при нормальном или высоком уровне эндогенных эстрогенов ФЭ могут оказывать антиэстрогенное действие только при условии их высокой концентрации, достаточной для вытеснения эндогенных эстрогенов. Когда же эндогенных эстрогенов становится настолько мало, что их не хватает для поддержания физиологического уровня стимуляции, даже относительно слабый стимулирующий эффект ФЭ может оказаться вполне достаточным, чтобы сгладить эстрогеновый дефицит.

3

Очень важным, но менее известным, является тот факт, что ФЭ оказывают регулирующее влияние на гормональный статус не только через стероидные рецепторы, но и другие гормон- опосредованные механизмы. Например, улучшают соотношение гидроксилированных метаболитов эстрогенов - снижают образование генотоксичных (канцерогенных) 16-ОН-эстрона и 4-ОН-эстрона и стимулируют образование более физиологичного 2-ОН-эстрона [7, 8]. ФЭ стимулируют выработку ГСПГ в печени [9], тем самым, снижая уровень свободных фракций эстрогенов в крови. Они также ингибируют активность ароматазы, уменьшая преобразование тестостерона и андростенедиона в эстрогены в жировой ткани и клетках молочных желез. [8, 10, 11] Все эти механизмы могут иметь большое значение для профилактики эстроген-зависимых заболеваний.

Более того, биологическая активность ФЭ значительно шире, чем только модуляция гормонального статуса. Так, например, как и все растительные фенолы, ФЭ проявляют выраженный антиоксидантный эффект, оказывают гиполипидемическое и антиатерогенное действие. Все больше появляется информации о наличии у ФЭ существенного антиканцерогенного потенциала, который связывают с антиоксидантными свойствами, способностью ингибировать активность ряда ферментов (протеинкиназ, ароматазы), влиянием на детоксикацию как эндогенных эстрогенов так и ксенобиотиков, процессы дифференцировки клеток и неоангиогенеза.

Говоря об эффективности ФЭ, следует учитывать один важный нюанс - эффективность многих ФЭ обусловлена в основном не самими соединениями, а более активными их метаболитами, которые образуются при обязательно участии нормофлоры кишечника. Это следует обязательно учитывать при использовании ФЭ, поскольку дисбиотические изменения в кишечнике могут свести на нет все усилия врача и пациента. Существуют и другие факторы, определяющие критическую роль ЖКТ в поддержании «гормонального здоровья» женщины, (причем не только в климактерии) на которых более подробно мы остановимся ниже.

Несомненно, расшифровка механизмов действия ФС, определение их клинической эффективности и безопасности требуют более длительных и тщательных исследований. К счастью, ввиду чрезвычайного интереса в научных кругах к этим фитонутриентам, количество научных работ продолжает нарастать с каждым годом. Однако, по мнению многих экспертов, ФЭ уже сейчас вполне корректно рассматривать как растительные этнофармакологические средства, вековой эмпирический опыт применения которых является убедительной гарантией их безвредности, отсутствия токсичности и отсроченных побочных эффектов.

Итак, совершенно очевидно, что биологическая активность ФЭ на несколько порядков ниже активности эндогенных эстрогенов, однако постоянное потребление человеком растительной пищи, а также молочных продуктов может обусловливать значительную концентрацию ФЭ в организме и вызывать вполне значимый биологический ответ. Можно сказать, что в этой ситуации мы имеет классический сценарий, когда количество перерастает в качество.

4

Основные эффекты применения фитоэстрогенов у женщин в климактерии

Эффективность ЗГТ в коррекции основных симптоматических и асимптоматических проявлений КС не вызывает сомнений, также как не вызывают сомнений риски, ассоциирующиеся с использованием ЗГТ. Учитывая это, многими исследователями все чаще и более смело высказывается идея о том, что ФЭ во многих случаях могут стать пусть и не полноценной, но вполне приемлемой альтернативой ЗГТ исходя из соотношения эффективность/безопасность [12, 13].

И действительно, отсутствие негативных эффектов ФЭ по отношению к эндокринной системе женщин в разных периодах жизни было продемонстрировано в многочисленных исследованиях. Доказано, что прием соевых ИФ в дозах около 50 мг ИФ в день в срок до 6 месяцев и более не оказывает влияния на такие показатели, как пролиферативная активность ткани молочной железы, толщина эндометрия, уровень ФСГ крови, изменения со стороны слизистой влагалища [14].

На фоне этих данных осталось определиться с эффективностью ФЭ. Итак, каких же клинических эффектов можно ожидать от применение ФЭ у женщин в климактерическом периоде?

Вегето-сосудистая симптоматика

Проведено большое количество исследований по оценке влияния ФЭ на вазомоторную симптоматику КС. Сразу следует отметить, что данные весьма противоречивы от очень высокой оценки до полного отрицания. Похоже, что в значительной степени трактовка этих результатов определяется тем, с каких позиций организаторы работы рассматривают изучаемое средство, и, соответственно, методологией проведения исследования.

В целом, анализируя результаты серьезных исследований, а также данные ряда крупных зарубежных обзоров, можно сделать вывод, что ФЭ снижают частоту приливов в среднем на 40-54%. Безусловно, данный показатель не сопоставим с результатами, от применения ЗГТ -80-95%, но с учетом многочисленных недостатков ЗГТ, ФЭ даже при таких цифрах смотрятся весьма выигрышно. К тому же, как показывает наш опыт, комбинация ФЭ с рядом других нутриентов (магний, витамины группы В, аминокислотные прекурсоры нейромедиаторов и пр.) и негормональных средств может дать в совокупности очень высокий эффект, причем не только в отношении вегетативной симптоматики.

Фитоэстрогены и остеопороз

Исследования in vitro и in vivo показали, что ФЭ способствуют профилактике потери костной ткани [15], а также оказывают анаболический эффект на кости [16]. Противоречивость же данных клинических испытаний по этой теме связана, в первую очередь, с их продолжительностью и условиями проведения. Тем не менее, данных «за» гораздо больше.

В 2-х слепых плацебо-контролируемых исследованиях (n=66) [17] и (n=69) [18] постменопаузальным женщинам назначали 90 и 80 мг соевых изофлавонов, соответственно, в течение 6 месяцев. В первом исследовании было показано достоверное увеличение МПК в позвонках на 2,2%. Во втором - значительное защитное влияние ФЭ на костную ткань, при потере МПК 1,28%

5

группе плацебо. В третьем 6-ти месячном исследовании, выполненном у постменопаузальных женщин, назначались две дозы изофлавонов из красного клевера (57 и 85 мг). Отмечено дозонезависимое повышение МПК в проксимальном отделе лучевой кости на 3—4% [19].

Еще более убедительные данные были получены в ходе многолетних исследований, выполненных в Нидерландах и Японии на больших группах женщин, находящихся в постменопаузе, потреблявших терапевтически значимые дозы соевых ИФ с пищей [20, 21]. Выявлено, что у этих женщин применение ИФ сопровождается повышением показателя минеральной плотности позвоноч- ного столба, снижением уровня биохимических маркеров резорбции костей и возрастанием содержания в крови инсулинолодобного фактора роста, ответственного за повышение образования костной ткани.

При анализе результатов исследований по влиянию ФЭ на развитие и прогрессирование остеопороза, складывается впечатление, что положительные эффекты ФЭ отмечаются в том случае, когда они назначаются женщинам в состоянии постменопаузы на фоне выраженного дефицита естественных гормонов. В то же время у женщин с сохранностью биосинтеза собственных гормонов эффект ФЭ по отношению к вышеуказанным показателям не проявляется даже при применении в течение 9-12 месяцев. Не показана в таких условиях и активность полусинтетического ИФ - иприфлавона [22].

Следует учитывать, что в соевых продуктах помимо ЭФ терапевтический эффект в отношении остеопороза может иметь и соевый белок, который отличается от животного меньшим уровнем серосодержащих аминокислот и снижает, в отличие от животного белка, выведение кальция из костной ткани [23].

Фитоэстрогены и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ)

Многочисленные эпидемиологические исследования демонстрируют снижение частоты ССЗ при регулярном применении продуктов, обогащенных ФЭ, в первую очередь, из сои. Результаты экспериментов на животных и метаанализ влияния фитоэстрогенов на липидный профиль показали, что соевые ИФ в составе продуктов или соевого изолята снижают концентрацию ЛПНП и повышают уровень ЛПВП. Липидснижающие эффекты коррелируют с концентрацией фитоэстрогенов [24]. Защитный эффект генистеина связан также с антиоксидантным эффектом [25].

В литературе имеются сведения о положительном влиянии этих соединений не только на липидный, но и на углеводный обмен, артериальное давление, функциональное состояние артерий [26]. ИФ сои увеличивают реактивность коронарных артерий и подавляют атерогенез. Влияние изофлавонов на развитие атеросклероза исследовано в рандомизированных проспективных исследованиях овариоэктомированных обезьян. Под влиянием диеты, богатой изофлавонами, получено достоверное уменьшение развития атеросклероза во внутренней сонной артерии, а также в коронарных артериях [27]. Данные эффекты ФЭ в как полагают, опосредуются не только гиполипидемическими, но и антиоксидантными и прочими молекулярными механизмами[28].

6

В ходе длительного крупномасштабного американского исследования опубликованного в Journal of Nutrition в 2002 г, у женщин в постменопаузе (n=939) вычисляли зависимость выраженности составляющих метаболического синдрома (гипертония, висцеральное ожирение, дислипидемия и др) от уровня потребления ФЭ. В исследовании участвовали женщины только европеоидной расы. Полученные результаты подтвердили исходные предположения: риск сердечно- сосудистой патологии, ассоциированной с метаболическим синдромом, у женщин в менопаузе имеет обратную корреляционную зависимость от уровня потребления ФЭ, относящихся как к ИФ, так и к лигнанам [29].

Влияние фитоэстрогенов на ЦНС

Среди японцев установлена низкая частота деменции [30] и корреляция между приемом тофу (соя) в среднем возрасте и риском деменции в пожилом возрасте [31]. Существуют немногочисленные данные о благоприятном влиянии ФЭ на функции ЦНС у женщин в климактерии. Показано, что даже в течение короткого курса применения высокие дозы ФЭ снижают показатель тревожности, улучшают память, активность познавательных процессов. Это говорит о перспективности их изучения при возрастных неврологических заболеваниях [32].

Фитоэстрогены и рак молочной железы

Напомним, что согласно данным эпидемиологических популяционных исследований у женщин стран Юго-Восточной Азии, традиционно потребляющих в течение всей жизни большое количество соевых продуктов, заболеваемость РМЖ, а также злокачественными опухолями иных локализаций намного ниже (по некоторым данным, примерно в 5 раз), чем у жительниц Европы и США.

Вероятно, потенциальные онкопротекторные эффекты ФЭ (ИФ) в наибольшей степени обусловлены их SEMR-активность. При этом предполагается, что конкретная направленность SEMR- эффекта ФЭ (про- или антиэстрогенная) по отношению к клеткам МЖ зависит от их концентрации. In vitro на модели культуры эстрогенчувствительных клеток рака молочной железы человека установлено, что некоторые фитоэстрогены проявляют свойства как ингибиторов, так и стимуляторов роста злокачественных клеток. Эффект зависел от концентрации ФЭ: при высоких значениях концентрации (свыше 10мМ) происходило торможение роста клеток, а при низких - стимуляция. Было отмечено также, что при введении в культуральную среду эстрадиола стимулирующий эффект фитоэстрогенов не проявлялся; он подавлялся также с помощью тамоксифена [33, 34].

В 2001 г. были опубликованы данные итальянских ученых, показавших, что в странах Юго- Восточной Азии снижение заболеваемости РМЖ характерно только для тех женщин, кто потребляет достаточно большое количество ИФ, в малых же дозах эти соединения могут стимулировать рост клеток РМЖ. Исследователи сделали предположение, что более высокий уровень заболеваемости РМЖ у европеек обусловлен не столько тем, что они не потребляют ИФ в больших дозах, сколько тем, что в их рационе эти соединения содержатся в малых дозах, провоцирующих рост опухоли [35].

7

ФЭ (в основном эффекты доказаны для ИФ сои) обладают целым рядом потенциальных онкопротекторных механизмов, независимых от SERM-активности. Существенную роль отводят способности ИФ подавлять активность ряда ферментов, участвующих в процессе канцерогенеза: тирозинкиназу, сульфотрансферазу, топоизомеразу. Показана способность ФЭ регулировать активность ростовых факторов и подавлять неоангиогенез в ткани опухоли. Большое значение имеет выраженная антиоксидантная активность ФЭ, их позитивный модулирующий эффект на метаболизм эстрогенов, активность ароматазы и содержание ГСПГ.

Исходя из вышеизложенного, похоже, следует рассматривать два варианта профилактики РМЖ - либо потреблять ФЭ в достаточно высоких дозах, либо полностью устранить их из нашего рациона. Последнее, к сожалению, вряд ли возможно - ФЭ очень широко распространены в природе, в том числе в пищевых продуктах

В то же время, ввиду отсутствия полной ясности в этом вопросе, не стоит рекомендовать ФЭ женщинам с уже развившимися опухолями молочной железы либо перенесшим их. [36]. Столь же осторожными следует быть женщинам с опухолями эндометрия [37].

По мнению ряда исследователей, основываясь на имеющихся на сегодняшний день данных, вполне корректно говорить о целесообразности и перспективности использования ФЭ в составе продуктов функционального питания и БАД к пище, для коррекции структуры питания у женщин с КС с целью профилактики и лечения его патологических проявлений [38, 39]. Как бы то ни было, очевидно одно: судя по нарастающему потоку научных медицинских публикаций, применению ФЭ женщинами в состоянии климакса с лечебной либо профилактической целью с каждым годом будет придаваться все большее значение.

Нутритивная коррекция метаболизма эстрогенов

Помимо фитоэстрогенов фармаконутрициология располагает большим набором инструментов, способных позитивно влиять на различные патогенетические звенья КС. Используя дополнительные возможности пищевых продуктов, комплексных БАД и отдельных нутриентов, можно не только эффективно повлиять на субъективную симптоматику КС, но и значительно нивелировать факторы риска, ассоциированные с климактерием, включая и онкориски.

Один из наиболее интересных и важных вопросов - влияние нутриентов на метаболизм эстрогенов. Применительно к КС данный вопрос актуален не столько в контексте компенсации нарастающего гормонального дефицита, сколько в контексте модуляции и оптимизации гормонального фона с целью онкопрофилактики в этот критически период. Важно не только поддерживать оптимальный уровень эстрогенов, но и делать это безопасно.

Чтобы понимать механизмы влияния нутриентов на метаболизм эстрогенов в организме женщины вкратце разберем его основные этапы.

После синтеза из холестерина в яичниках и жировой ткани эстрогены поступают в системный

8

кровоток, где большая часть связывается со специфическим транспортным глобулином (SHBG). Биологической активностью обладает только несвязанная форма гормона, которая составляет около 10% от общего пула.

После воздействия на клетку молекула эстрогена обычно разрушается и выводится из организма. Однако отчасти промежуточные продукты их метаболизма могут включаться в общий пул эстрогенов, оказывая существенный аддитивное действие. Как и все стероидные гормоны, эстрогены являются липофильными соединениями, поэтому могут элиминироваться из организма только после перевода их в водорастворимую форму при участии ряда ферментов I и II фаз детоксикации в печени. Принципиально важным является то, что эти же ферменты задействованы в метаболизме различных нутриентов и детоксикации ксенобиотиков (ксенобиотики чужеродные организму соединения, поступающие из внешней среды; чаще потенциально токсичные).

Процесс превращения эстрогенов в печени проходит в 2 этапа, соответствующих I и II фазам детоксикации.

В I фазе жирорастворимые эстрогены (эстрадиол и эстрон) под действием ферментов группы цитохрома Р450 подвергаются трансформации с образованием промежуточных водорастворимых продуктов. В зависимости от того, какой из цитохромов Р450 - 1А2, 3А4 или 1В1 будет воздействовать на субстрат, будут образовываться различные производные - 2-, 16 - или 4- гидроксиэстрогены, соответственно. На этом этапе критически важным оказывается, какой из путей трансформации будет доминировать, поскольку гидроксилированные производные эстрогенов обладают принципиально различной биологической активностью.

2-гидроксиэстрогены обладают невысоким (физиологичным) уровнем пролиферативного влияния на клетки эндометрия и молочной железы (примерно 50% активности эстрадиола). По этой причине 1А2 путь наиболее предпочтителен для женщины в период пременопаузы.

Под воздействием цитохрома 3А4 образуется 16-гидроксиэстрадиол (эстриол) с низкой активностью и значительно более активный 16-гидроксиэстрон. Пролиферативная активность последнего в 8 раз превышает активность эстрадиола! Важно учитывать, что, несмотря на низкую активность, эстрирол может окисляться в организме до 16-гидроксиэстрона. Высокая скорость образования этого метаболита в организме женщины вызывает состояние нефизиологичной гиперэстрогенемии, несмотря на нормальную концентрацию эстрадиола в крови. Доминирование 16- гидроксиэстрона над 2-гидроксиэстрогенами, ввиду более высокого стимулирующего воздействия первого, значительно повышает риск развития рака матки и молочной железы [40].

4-гидроксиэстрогены, несмотря на их относительно низкую эстрогенную активность

(примерно 80% активности эстрадиола), могут повреждать ДНК, вызывая в необратимые мутации. По

этой причине эти метаболиты в наибольшей степени повинны в развитии доброкачественных и

злокачественных новообразований матки, молочной железы и яичников. Это подтверждают

исследования биоптатов молочной железы, выполненные вне зоны поражения у женщин с раком

молочной железы. Было установлено, что концентрация 4-гидроксиэстрогенов у таких пациентов в 3

9

раза превышает концентрацию этого метаболита в ткани молочной железы в контрольной группе. Авторы работ предполагают, что 4-гидроксиэстрогены инициируют процессы неопластической трансформации ткани молочной железы и могут быть предвестниками развития РМЖ [41, 42].

Далее, во II фазе детокискациии как физиологичные 2-гидрокси-эстрогены, так и канцерогенные 4-гидрокси-эстрогены могут пойти по двум направлениям. При высоком уровне оксидативного стресса (курение, чрезмерные физические нагрузки, хронический стресс, интоксикации и т.д.), гидрокси-эстрогены метаболизируются по опасному пути: из них формируются агрессивные семиквиноны, которые, в свою очередь, преобразуются в 2,3- и 3,4-квиноны. Квиноны представляют собой в высокореакционные молекулы, способные ковалентно связываться с ДНК, нарушая ее структуру. Благоприятный путь с образованием из обоих типов гидрокси-эстрогенов абсолютно безобидных метокси-эстрогенов возможен только если у женщины отсутствует оксидативный стресс и при этом нормально осуществляются процессы метилирования*.

*Метилирование одна из наиболее распространенных, универсальных и важных биохимических реакций в организме, в результате которой к какому-либо субстрату (в нашем случае, к эстрогенам) с помощью фермента

катехол-О-метил-трансферазы (СОМТ) присоединяется метильная группа (-СН3). Для полноценного метилирования обязательно наличие в организме в достаточном количестве доноров метильных группировок и кофакторов этой реакции: S-аденозил-метионина (SAMe), витаминов В6, В12, фолиевой кислоты, бетаина (триметилглицина). Ключевую роль при этом играет фолиевая кислота. При этом следует учитывать, что у 25% представителей европеоидной расы имеется полиморфизм гена фермента метил-тетрагидро-фолат редуктазы (MTHFR), переводящего фолиевую кислоту в ее метаболически активную форму - 5-метил-тетрагидро-фолат.(5-MTHF) При наличии такой мутации даже при адекватном потреблении фолиевой кислоты и др. упомянутых выше нутриентов процессы метилирования будут неизбежно страдать. На сегодняшний день такие дефекты выявляются посредством генетических анализов + определения уровня гомоцистеина, фолатов в крови и некоторых других нерутинных анализов.

Затем, также в рамках II фазы, метаболиты 2- и 4-гидрокси-эстрогенов связываются с сульфатами, глютатионом или глюкуроновой кислотой в печени и с желчью выводятся из организма. Нарушение этих процессов также представляет опасность, поскольку увеличивает риск заболеваний женской репродуктивной сферы**.

**Так снижение в ткани эндометрия активности сульфотрансферазы, фермента, переносящего неорганические сульфаты к детоксицируемым соединениям, значительно увеличивает риск злокачественных новообразований. Тоже самое происходит и при повышении активности сульфатазы фермента, который отщепляет сульфаты от детоксицированных эстрогенов. В обоих случаях увеличение онкорисков связано с повышением тканевой концентрации свободных эстрогенов [43]. Аналогичным образом нарушение процесса глюкуронизации в ткани молочной железы играет ключевую роль в канцерогенезе в этом органе [44].

После того как эстрогены связались с сульфатами или глюкуроновой кислотой, они выводятся с желчью через кишечник. Однако, даже если эстрогены прошли все описанные стадии детоксикации гладко и по безопасному пути, их «метаболические злоключения» на этом не заканчиваются. Если у женщины имеется дисбиоз и (или) она потребляет недостаточное количество клетчатки (пищевых волокон), то кишечная флора образует в повышенных количествах фермент β-глюкуронидазу, которая

10

отщепляет глюкуроновую кислоту от детоксицированных эстрогенов. Эстрогены, оставшись без глюкуроновой кислоты, получают возможность свободно всасываться в кишечнике, тем самым увеличивая общий пул эстрогенов в организме (энтеро-гепатическая рециркуляция)

Что касается 16-гидроксиэстрогенов, то они не подвергаются дальнейшим метаболическим превращениям во II фазе детоксикации и непосредственно включаются в общий пул активных эстрогенов. По этой причине очень важно вообще не допустить их формирования на первой этапе детоксикации путем модуляции активности цитохромов.

Факторы, нарушающие метаболизм эстрогенов

Метаболизм женских половых гормонов представляет собой сложный и весьма уязвимый процесс и существует большое количество факторов, которые могут его нарушать. Как и многие заболевания, нарушение метаболизма эстрогенов возникает при сочетании неблагоприятных факторов внешней среды и генетической предрасположенности. Среди генетических факторов, повышающих вероятность нарушения метаболизма эстрогенов, в первую очередь имеют значение полиморфизмы генов, кодирующих ферменты первой и второй фаз детоксикации.

Среди неблагоприятных факторов внешней среды можно выделить следующие:
1.
Курение снижает активность цитохрома Р-450 1А2, метаболизирующего эстрогены по пути -2-

11

гидроксилирования (бензопирен, образуемый в результате курения, разрушается по этому же пути). Кроме того, курение провоцирует оксидативный стресс, что способствует превращению 2-гидрокси- и 4-гидроксиэстрогенов в 2- и 4-семиквиноны и квиноны, обладающие канцерогенным действием.
2.
Инсектициды, которые могут поступать в организм с пищей или ингаляционно при их использовании в быту. Они подобно табачному дыму блокируют активность фермента цитохрома Р- 450 1А2. [45].

3. Фталаты это токсические соединения, которые присутствуют практически во всех видах пластика, в том числе пищевом, лако-красочной продукции и т.д.). Фталаты являются ксеноэстрогенами, поскольку способны связываться с рецепторами эстрогенов и активизировать их.
4.
Гормоны в продуктах животного происхождения мясо, молочные продукты. В США в 70-е годы ежегодно для производства мяса использовалось 16 тонн гормонов. К сожалению, и в наши дни нельзя быть уверенным в отсутствии гормонального загрязнения этих групп продуктов.

5. При ожирении количество эстрогенов нарастает за счет активации фермента ароматазы, которая в жировой ткани трансформирует андрогены в эстрогены.
6.
Заболевания желудочно-кишечного тракта (повышение энтеро-гепатической рециркуляции)
7.
Стрессы (активация свободно-радикальных окислительных реакций и многие другие механизмы). 8. Дефицит нутриентов, в первую очередь кофакторов детоксикации. Показано, что низкие уровни бета-каротина (провитамина А), фолиевой кислоты, ликопена, селена увеличивает риск развития дисплазий шейки матки [46, 47, 48].

9. Малоподвижный образ жизни. Физические нагрузки, в первую очередь аэробные, стимулируют 2- гидроксилирование и детоксикацию эстрогенов.

Нутритивное модулирование метаболизма эстрогенов.

Множество нутритивных факторов могут влиять на синтез эстрогенов и активность их рецепторов, так же как и на пути их детоксикации. Целенаправленная модификация рациона питания и дополнительный прием определенных нутриентов в составе БАД могут благотворно влиять на баланс эстрогенов, тем самым предотвращая развитие эстрогензависимых состояний и заболеваний в пременопаузальном периоде. Более того, по нашему мнению данная тактика оправдана и в случае использования ЗГТ, поскольку может посредством коррекции метаболизма экзогенных эстрогенов снижать риск побочных эффектов и осложнений ЗГТ. Конечно, данная идея пока является гипотезой и требует проверки на практике.

Углеводы/белки/жиры.

Гиперинсулинемия и другие обменные нарушения при метаболическом синдроме значительно влияют на обмен половых стероидов, в том числе на их детоксикацию. Учитывая это, в рационе должны доминировать сложные углеводы в составе овощей и цельнозерновых продуктов, поскольку

12

они не вызывают нефизиологичной постпрандиальной гипергликемии и рефлекторной гиперинсулинемии. Легкие углеводы в идеале должны быть вообще исключены. [49]

Тип и количество пищевых жиров также могут играть существенную роль в регуляции баланса эстрогенов в организме. Например, диета с высоким содержанием насыщенных животных жиров может способствовать преобладанию 16 гидроксилирования над 2 гидроксилированием [50]. Жирные кислоты класса омега-3, такие как эйкозапентаеновая (ЕРА), напротив, усиливают 2- и уменьшают 16- гидроксилирование эстрогенов [51].

Важным условием нормального функционирования процессов метилирования в организме является потребление достаточного количества белка. Это связано с тем, что универсальным донором метильных группировок в организме является s-аденозил-метионин, который, в свою очередь, образуется из аминокислоты метионина, потребляемой, в основном, с животным белком. Помимо этого недостаток белка в пище может привести к уменьшению общей активности цитохромов Р450, включая и 1А2, осуществляющего С-2 гидроксилирование [52].
Пищевые волокна (клетчатка)

Нерастворимая пищевая клетчатка, особенно с высоким содержание лигнанов (из семени льна и отрубей злаков или бобов) может влиять на энтеро-гепатическую рециркуляцию эстрогенов двумя путями. Во-первых, за счет пребиотического действия клетчатка может восстанавливать нормофлору кишечника, снижая таким образом активность кишечной β-глюкуронидазы, что, в свою очередь ведет к уменьшению деконъюгирования эстрогенов и их реабсорбции. Во-вторых, в кишечнике клетчатка может сорбировать и выводить с калом неконъюгированные (деконьюгированные β-глюкоронидазой) эстрогены [53, 54]. Также потребление пищевой клетчатки также способствует повышению концентрации ГСПГ в крови [55].

Фитоэстрогены.

Говоря о влиянии изофлавоноидов и лигнанов на метаболизм эстрогенов с учетом вышеизложенного, акцент следует сделать на следующих механизмах: повышение концентрации ГСПГ, снижение активности ароматазы [56] и смещение гидроксилирования с 16- пути к 2- пути [57,58].

Специфическим эффектом на метаболизм эстрогенов обладает растение из семейства бобовых - Pueraria lobata (кудзу). Наиболее активный изофлавон этого растения - пуэрарин, выделяемый из корня растения, ингибирует активность цитохромов Р450 1В1, 2В1, 3А и 2Е1, за счет чего эффективно снижает образование «вредных» фракций эстрогенов, в первую очередь - 4-гидроксиэстрогенов, чего, по всей видимости, не делают изофлавоны других растений. Помимо этого пуэрарин стимулирует активность цитохрома 1А2, что вызывает увеличение продукции 2-гидрокси эстрогенов [59].

Терапевтическая доза соевых изофлавонов должна составлять 90–180 мг в день в течение нескольких месяцев. Прекращение терапии или перевод на поддерживающую дозу 45–90 мг

13

проводится только после достижения нормальных значений уровней эстрогенов и их метаболитов и при условии клинической регрессии заболеваний.

Магний.

Магний это необходимый кофактор фермента катехол-О-метил трансферазы (СОМТ), поэтому он оптимизирует метилирование и экскрецию катехолэстрогенов [60]. Магний также способствует детоксикации эстрогенов через прямое повышение активности глюкуронилтрансферазы фермента, вовлеченного в процесс глюкуронизации в печени. Эффективная доза магния должна составлять не менее 400 мг в сутки.

Индол-3-карбинол (I-3-C).

I-3-C это фитонутриент, который содержится в крестоцветных овощах типа брокколи, брюссельской и белокочанной капусты а также листовой зелени типа кресс-салата и рукколы. I-3-C является избирательным и очень мощным индуктором цитохрома Р450 1А2, осуществляющего 2- гидроксилирование эстрогенов. [61,62]. Что еще более важно, I-3-C также одновременно снижает активность цитохрома 1В1, который катализирует 4-гидроксилирование эстрогенов, тем самым снижая канцерогенное образование 4-ОН.

Было показано, что продукт метаболизма I3C в организме может выступать в качестве лиганда к рецепторам эстрогенов и демонстрировать SEMR-эффект в отношении эстроген-зависимых тканей [63]. В других исследованиях показано, что I3C является антагонистом эстрогеновых рецепторов типа α. Кроме того, это вещество, с одной стороны, супрессирует эстрогенчувствительные гены pS2 и катепсин-D, а с другой повышает активность гена BRCA1, который, в свою очередь, блокирует транскрипционную активность альфа-рецептора эстрогенов [64].

Другие механизмы воздействия I-3-C включают улучшение детоксикации ксеноэстрогенов путем индукции ферментов II фазы (не менее 10!); модулирование регуляции клеточного цикла (включая стимуляцию апоптоза); предотвращение адгезии, миграции и инвазии раковых клеток. [65, 66, 67].
Доза I-3-C должна составлять 300–450 мг в сутки. Длительность лечения не менее 3 месяцев. Восстановление нормальной концентрации 2-гидроксиэстрогенов и соотношения 2-гидрокси- к 16- гидроксиэстрогенам по данным анализа мочи является основанием для временного прекращения терапии или перевода на поддерживающую дозу.

Витамины группы В.

Витамины группы В, такие как В6, В12 и фолиевая кислота действуют в качестве важных

кофакторов для ферментов, участвующих в конъюгировании и метилировании эстрогенов. Поэтому

дефицит витаминов группы В может нарушать детоксикацию эстрогенов и приводить к повышению

уровня их вредных метаболитов. Как говорилось выше, фолиевая кислота в виде своей активной

14

формы 5-метил-тетрагидро-фолата (5-MTHF) - необходимый кофактор метилирования катехолэстрогенов, которое уменьшает их превращение в канцерогенные квиноны [68].
Напомним, что около 25% европеоидной расы имеют генетический дефект, не позволяющий фолиевой кислоте трансформироваться в ее метаболически активную форму, поэтому у пациентов с такими нарушениями нормализация процессов метилирования возможна только при использовании 5-MTHF.

Витамин В 6 способен влиять на активность эстрогенов, снижая клеточный ответ на активацию их рецепторов[69, 70].

Эффективными терапевтическими суточными дозами витаминов группы В являются: – фолиевая кислота в дозе 400–1000 мг (лучше в форме 5-MTHF );
витамин В6 - 10–40 мг;
витамин В2 - 15–30 мг;

витамин В12 - 250–500 мкг ;

Кальций D-глюкарат.

Это фитонутриент, содержащийся во многих овощах и фруктах. Его защитный эффект связан с ингибированием β-глюкуронидазы в кишечнике, а также стимуляцией реакции глюкуронизации во II фазе детоксикации 76 Кальций D-глюкарат, как показали испытания на животных, ингибирует возникновение, развитие и прогрессирование гормон-зависимых форм рака молочной железы [71, 72]

Другие полезные нутриенты.

Существует множество других натуральных веществ и нутриентов из различных растительных источников, способствующих поддержанию нормального метаболизма эстрогенов и женского здоровья в целом.
Нарингенин флавоноид, содержащийся в грейпфрутах, является мощным ингибитором активности цитохрома Р450 3А4, ответственного за образование 16-ОН метаболитов. По данным некоторых исследований, один стакан свежевыжатого грейпфрутового сока снижает активность цитохрома Р450 3А4 на 30% в течение 12 часов/ Помимо этого, нарингенин , также как и ресвератрол, содержащийся в красном винограде, влияет на передачу сигналов эстрогенов благодаря прямому и непрямому блокирующему эффекту на α-рецепторы эстрогенов [73].

Многие пищевые антиоксиданты и фитонутриенты могут уменьшать окисление метаболитов

катехол эстрогенов в квиноны. Наиболее хорошо изученные и популярные нутриенты-антиоксиданты:

витамины Е и С, ά-липоевая кислота, N-ацетилцистеин, минералы селен, цинк, медь, олигомерные

проантоцианиды, катехины зеленого чая и другие полифенолы и пр. Часть из них работает

преимущественно на поддержание и активацию эндогенных антиоксидантных ферментов (медь и

цинк - супероксиддисмутазы, селен и N-ацетилцистеин - глютатионпероксидазы, витамин В3 -

глютатионредуктазы) другие работают преимущественно как ловушки свободных радикалов

(катехины зеленого чая, куркумин, лимонен, витамины С и Е, каротиноиды - β-каротин и ликопен).

15

Интересная субстанция N-ацетилцистеин (NAC) – серосодержащая аминокислота, известная большинству практикующих врачей как муколитик. Вместе с тем не менее значимым является антиоксидантный и антитоксический эффект этого производного цистеина. NAC критически важен для синтеза глютатиона первого из 3-х ключевых субстратов II-ой фазы детоксикации. Показано, что назначение NAC приводит к существенному возрастанию концентрации восстановленного глютатиона в тканях и ускорению протекания конъюгирующих реакций с глютатионом [74]. Силимарин, активный полифенол из расторопши, также стимулирует эндогенный синтез глютатиона за счет чего, в том числе, оказывает гепатопротекторный эффект [75].

Для поддержания достаточного уровня второго ключевого соединения II-ой фазы детокискации - глюкуроновой кислоты, необходима глюкоза. По этой причине инсулинорезистентность при метаболическом синдроме, сопровождающаяся снижением концентрации внутриклеточной глюкозы в инсулинзависимых тканях (в т.ч. в печени), всегда приводит к нарушениям детоксикации. Из нутриентов улучшению чувствительности к инсулину способствуют органические соединения хрома, липоевая кислота, магний, таурин, омега-3 жирные кислоты и др. Помимо углеводного обмена на активность процессов глюкуронизации активно влияет трийодтиронин (Т3) – самый активный гормон щитовидной железы. Т3 стимулирует экспрессию генов важнейшего фермента глюкоронизации - УДФ-глюкоронозилтрансферазы, причем эта активация зависит от обеспеченности организма витамином А [76]. Не менее мощными индукторами УДФ- глюкоронозилтрансферазы являются глюкозонилаты, присутствующие в кресс-салате и других крестоцветных овощах, [77]. Подобным эффектом обладает и экстракт артишока [78].

Для поддержания активности 3-го звена второй фазы - сульфатации требуются молибден и неорганические сульфаты, например тиосульфат натрия.

Куркумин это активная полифенольная субстанция корня куркумы, относящегося к семейству имбиря и используемого в качестве приправы, в том числе в числе прочих в составе карри. Куркумин повышает уровень глютатиона в печени и индуцирует глютатион-S-трансферазу (GST) и глюкуронил трансферазу, которые важны для II фазы детоксикации квинонов, образующихся при окисления катехолэстрогенов [79, 80]. Кроме того, куркумин является мощным антиоксидантом и обладает целым рядом иных молекулярных онкопротекторных механизмов. Комбинация куркумина и генистеина действует в синергизме и уменьшает ксеноэстроген-индуцированный рост раковых клеток молочных желез [81]

Предварительные исследования свидетельствуют о том, что экстракт розмарина повышает 2- гидроксилирование эстрогенов тем же образом, что и I-3-C, и может ингибировать 16- гидроксилирование.

D-лимонен натуральный монотерпен из эфирного масла цитрусовых фруктов способствует поддержанию детоксикации эстрогенов путем индуцирования ферментов и 1-ой и 2-ой фаз, включая GST. Это вещество также оказалось эффективным для профилактики и лечения рака молочных желез и других тканей.

16

Основные механизмы, при помощи которых нутритивные факторы могут влиять на метаболизм эстрогенов

Механизм действия
Нутриент
Поддержание С-2 гидроксилирования эстрогенов
Крестоцветные овощи, индол-3-карбинол, розмарин, изофлавоны
Уменьшение окисления катехол эстрогенов (2-ОН и 4- ОН)
Витамины А, Е, С, N-ацетилцистеин, куркума, зеленый чай, ликопен, альфа-липоевая кислота, флавоноиды
Поддержание метилирования катехол эстрогенов (2- ОН и 4-ОН)
Фолиевая кислота, витамины В2, В6, В12, триметилглицин, магний
Повышение концентрации в крови ГСПГ
Клетчатка, лигнаны, изофлавоны
Поддержание детоксикации эстрогенов через повышение активности ферментов фазы I и II
Куркумин, D-лимонен, магний, витамины В2, В6, В12, флавоноиды
Ингибирование активности β-глюкуронидазы
Клетчатка, пробиотики, кальций D-глюкарат
Модифицирование активности рецепторов эстрогенов
Изофлавоны, лигнаны, индол-3-карбинол, резвератрол

Нарастающая популярность нутрициологического подхода, как, впрочем, и других альтернативных методов, обусловлена, в первую очередь, теми возможностями, которыми, обычно, обделены лекарственные препараты: бОльшая безопасность и широта терапевтической активности. Как бы рьяно не противились ортодоксы медицины, широкое внедрение БАД к пище в повседневную клиническую практику происходит подобно «тихой революции» и игнорировать данные тенденции как минимум невежественно.

Во всяком случае, жительницы стран Западной Европы, США и Японии, у которых и выбор, и возможности значительно больше, чем у наших соотечественниц, все чаще прибегают к средствам и методам так называемой комплементарной и альтернативной медицины (complementary and alternative medications, CAM), Понятие САМ официально используется ВОЗ, включает «обширный комплекс средств фармакологического воздействия, убеждений, технологий и упражнений» и применительно к менопаузе предназначено не только для уменьшения тяжести ее проявлений, но и для улучшения качества жизни. По данным статистики, например, в США частота использования средств альтернативной медицины только с 1990 до 1997 г. возросла на 65%, преимущественно у пожилых людей. По данным 2005 г., 88% американцев старше 65 лет использовали различные методы САМ, преимущественно (65%) различные БАД.

В Австралии с 1993 по 2004 г. было проведено 260 исследований, в ходе которых с помощью специально разработанного опросника Short-Form 36 (SF-36), включающего 73 пункта, оценивали частоту применения этих средств женщинами и выявляли связь с показателями уровня дохода и образования, уровнем самооценки здоровья, образом жизни и стратегией профилактических мероприятий. Было показано, что частота применения возросла с 55% в 1993 году до 60% в 2000-м. В 2004 году уже 82% жительниц Австралии прибегало к подобным средствам, причем, 55,8% из них использовали фитоэстрогены. Из этого количества 60,6% принимали их с диетой, а 33% - в форме биодобавок. Весьма интересно, что женщины этих групп вели более здоровый образ жизни, у них

17

достоверно выше были показатели уровня образования и физической активности. Весьма интересно, что, если до начала применения ФЭ они достоверно чаще практиковали ЗГТ, то в последствии большинство из них сознательно отказались от этого метода лечения и на момент исследования использовали его достоверно реже.

Безусловно, БАД пока имеют более слабую доказательную базу по сравнению с лекарственными препаратами, и как любое новое направление, нутрициология продвигается не без труда, но эта ситуация меняется буквально на глазах. Мы считаем, что внимание к достижениям и успехам фармаконутрициологии должно стать правилом хорошего профессионального тона для каждого прогрессивно мыслящего специалиста.

1
Association of diet with the onset of menopause in Japanese women / C.Nagata, N.Takatsuka, N. Kawakami, H. Shimizu // Am. J. Epidemiol. - 2000. V. 152. - No 9.- P. 863-867.
2
Дерфлинг К. Гормоны растений. Системный подход. - М.: Мир. - 1985. - 303 с.
3
Tsao R., Papadopoulos Y., Yang R. // Can. J. Plant Sci. - 2004. - V. 84. -No 2. - P. 539.
4
Капрельянц Л.В., Киселев СВ., Иоргачева Е.Г. // Вопросы питания. - 2003. No 4. - С. 36-41.
5
Тутельян В.А., Павлючкова М.С, Погожева А.В. // Вопросы питании - 2003. - No 2, С. 48-54.
6
Interaction of phytoestrogens with estrogen receptors alpha and beta / K. Morito. T. Hirose, J. Kinjo, T. Hirakawa // Biol Pharm Bull. - 2001. - V. 24. - No4. - P. 351-356.
7
Adlercreutz H. Hockerstedt K, 47. Xu X, Duncan AM, Merz BE, et al. Effect of soy isoflavones on estrogen and phytoestrogen metabolism in premenopausal women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1998; 7(12):1101-08.
8
Xu X, Duncan AM, Wangen KE, et al. Soy consumption alters endogenous estrogen metabolism in postmenopausal women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2000; 9(8):781-86.
9
Bannwart C, et al. Effect of dietary components, including lignans and phytoestrogens, on enterohepatic circulation and liver metabolites of estrogens and in sex hormones binding globulin (SHBP). J Steroid Biochem 1987; 27)4-6): 1135-44.
10
Wang C, Makela T, Hase T et al. Lignans and flavonoids inhibit aromatase enzyme in human preadipocytes. J Steroid Biochem Molec Biol 1994; 50:205-12.
11
Adlercreutz H, Bannwart C, Wahala K, et al. Inhibition of human aromatase by mammalian lignans and isoflavonoid phytoestrogens. Steroid Biochem Molec Biol 1993; 44(2):147-53.
12
Dixon R.A. //Annual Review of Plant Biology. - 2004. - V. 55. - P. 225 231.
13
Lissin L.W., Cooke J.P. // J Amer. Coll. Cardiol. - 2000. - V. 35. No6.- Р. 1403-1410
14
Upmalis R., Lobo J. // Menopause. - 2000. - V. 7. - No 4. - P. 236-242.
15
Arjmandi B.H., Alckel L., Hollis B.W., et al. Dietary soybean prevents bone loss in an ovariectomized rat model of osteoporosis //J. Nutr. 1996. Vol. 126. P. 161-167.
16
Ishimi Y., Miyaura C, Ohmura M., et al. Selective effects of genistein, a soybean isoflavone, on B-lymphopoesis and bone loss caused by estrogen deficiency // Endocrinol. 1999. Vol. 4. P. 18933-19000.
17
Potter S.N., Berum J.A., Teng H., et al. Soy protein and isoflavones: their effect on blood lipids and bone density in menopausal women // Am. J. Clin/ Nutr. 1998. Vol. 68. P. 1375S – 1379S
18
Alckel D.L., Germain A.S., Peterson СТ., et al. Isoflavone-rich soy protein isolate attenuate bone loss in the lumbar spine of perimenopausal women //Am. J. Clin. Nutr. 2000. Vol. 72. P. 844-852.
19
Clifton-Bligh P.B., Barber R.L., Fulcher G.R., et al. The effect of isoflavones extracted from red clover (rimostril) on lipid and bone metabolism //Menopause. 2001. Vol. 8. P. 259-265.
20
Kardinaal A.F.. Morton M.S.. Bruggemann-Rotgans I.E. // Eur J. Clin Nutr. - 1998. - V. 52. - No 11. - P. 850-855.
21
Soy intake related to menopausal symptoms, serum lipids, and bone mineral density in postmenopausal Japanese women / Somckawa Y., Chiguchi M., Ishibashi T. et al. //Obstet Gynecol. - 2001. - V. 97. - No 1. - P. 109-115.
22
Weaver СМ., Cheong J.M. // J Nutrition. -2005. - No 5. - P. 1243-1248.
23
Jeejeebhoy K.N. // Eur J Gastroenterol Hepatol. - 2000. - V. 12. - No 1. - P. 5-11.
24
Crouse J.R., Morgan Т., Terry J.G., et al. A randomized trial comparing the effects of caseine with that of soy protein containing varying amount of isoflavones on plasma concentration of lipids and lipoproteins // Arch. Intern. Med. 1999. Vol. 159. P. 2070-2076.
25
Jenkins D.J.A., Kendall C.W.C., Garsetti M., et aL Effects of phytoestrogen intake on low density lipoprotein oxidation and ex vivo sex hormone receptor activity - a controlled cross over trial //Metabolism. 2000. Vol. 49. P. 537-543.
26
Cassidy A., Griffin B. // Proc. Nutr. Soc. 1999. - V. 58. - No 1. - P. 193-199.
27
Clarkson T.B. Soy, soy phytoestrogens and cardiovascular disease // J. Nutr. 2002. Vol. 132. P. 566-569.

18

  1. 28  Ariyo A.A., Villablanca A.C. // Postgrad Med. -2002. - V. 111.- No 1. -P. 23-30.

  2. 29  Kleijn de M.J., van der Schouw Y.T., Wilson P.W. // J. Nutr. - 2002. V. 132. - No2. - P. 276-282.

  3. 30  Glaves A.B., Larson E.B., Edland S.D., et al. Prevalence of dementia and its subtypes in the Japanese American

    population of King country, Washington state //Am. J. Epidemiol. 1996. Vol. 144. P. 760-761.

  4. 31  White L.R., Petrovich H., Ross W, et al. Brain ageing and midlife tofu consumption //J. Am. Coll. Nutr. 2000. Vol.

    19. P. 242-255.

  5. 32  Lephart E.D., West T.W., Weber K.S. // Neurotoxicol Teratol. - 2002. V. 24. - No l. - P. 5-16

  6. 33  Никитин А.И. // Проблемы репродукции. - 2000. - Т. 6, No 3. - С. 13-20.

  7. 34  Hoffman R. // Res. Com. 1995. - V. 211. - P. 600-606.

  8. 35  Maggiolini M, Bonofiglio D., Marsico S. // Mol Pharmacol. - 2001. V. 60. - No3. - P. 595-602.

  9. 36  Lemos de M.L. //Ann Pharmacother. - 2001. - V. 35. - No9. - P. 1118-1121.

  10. 37  Johnson E.B., Muto M.G., Yanushpoisky E.H. // Obstet Gynecol. - 2001. V. 98. - No5. - Pt. 2. -P. 947-950.

  11. 38  Husband AJ. // British Med J. - 2002. - V. 5. - No 324 (7328). - P. 52-61.

  12. 39  Kass-Annese B. // Clin. Obstet. Gynecol. - 2000. - V. 43. - No 1. - P. 162-183

  13. 40  Muti P; Bradlow HL; Micheli A; Krogh V; Freudenheim JL; Schunemann HJ; Stanulla M; Yang J; Sepkovic

    DW;Trevisan M; Berrino F. Estrogen metabolism and risk of breast cancer: a prospective study of the :16alphahydroxyestrone ratio in premenopausal and postmenopausal women. Epidemiology Nov 2000;11(6):635- 406.

  14. 41  Rogan EG; Badawi AF; Devanesan PD; Meza JL; Edney JA; West WW; Higginbotham SM; Cavalieri EL. Relative imbalances in estrogen metabolism and conjugation in breast tissue of women with carcinoma: potential biomarkers of susceptibility to cancer. Carcinogenesis (England), Apr 2003;24(4):697-702.

  15. 42  . Liehr JG; Ricci MJ. 4-Hydroxylation of estrogens as marker of human mammary tumors. Proc Natl Acad Sci U S A, Apr 16 1996;93(8):3294-3296.

  16. 43  Utsunomiya H; Ito K; Suzuki T; Kitamura T; Kaneko C; Nakata T; Niikura H; Okamura K; Yaegashi N; Sasano H Steroid sulfatase and estrogen sulfotransferase in human endometrial carcinoma. Clin Cancer Res Sep 1 2004;10(17):5850-5656.

  17. 44  Guillemette C; Belanger A; Lepine J. Metabolic inactivation of estrogens in breast tissue by UDP- glucuronosyltransferase enzymes: an overview. Breast Cancer Res 2004;6(6):246-254.

  18. 45  Bradlow HL, Davis DL, Lin G, Sepkovich D, Tiwari R. Effects of pesticides on the ratio of 16/2-hydroxyestrone: a biologic marker of breast cancer risk. Environ Health Perspect 1995;103(suppl.7):147-150.

  19. 46  Toba T; Shidoji Y; Fujii J; Moriwaki H; Muto Y; Suzuki T; Ohishi N; Yagi K. Growth suppression and induction of heatshock protein-70 by 9-cis beta-carotene in cervical dysplasiaderived cells. Life Sci (England), 1997, 61(8) p839-45.

  20. 47  Nagata C; Shimizu H; Yoshikawa H; Noda K; Nozawa S; Yajima A; Sekiya S; Sugimori H; Hirai Y; Kanazawa K; Sugase M; Kawana T . Serum carotenoids and vitamins and risk of cervical dysplasia from a case-control study in Japan. Br J Cancer (Scotland) 1999;81(7):1234-1237.

  21. 48  Lou H; Wu R; Fu Y. Relation between selenium and cancer of uterine cervix. Zhonghua Zhong Liu Za.

  22. 49  Kaaks R. Nutrition, hormones, and breast cancer: Is insulin the missing link? Cancer Causes Control 1996; 7:605-

    25.

  23. 50  Musey PI, Collins DC, Bradlow HL, et al. Effect of diet on oxidation of 17 β-estradiol in vivo. J Clin Endocrinol

    Metab 1987; 65(4):792-95.

  24. 51  Bradlow HL, Davis DL, Lin G, et al. Effects of pesticides on the ratio of 16α/2- hydroxyestrone: a biological

    marker of breast cancer risk. Environ Health Perspect 1995; 103 (Suppl 7): 147-50.

  25. 52  Ioannides C. Effect of diet and nutrition on the expression of cytochromes P450. Xenobiotica 1999; 29(2):109-54.

  26. 53  Shultz TD, Howie BJ. In vitro binding of steroid hormone by natural and purified fibers. Nutr Cancer 1986;

    8(2):141-47.

  27. 54  Adlercreutz H. Western diet and Western diseases: some hormonal and biochemical mechanisms and associations.

    Scand J Clin Lab Invest 1990:50(S201):3-23.

  28. 55  Adlercreutz H. Hockerstedt K, Bannwart C, et al. Effect of dietary components, including lignans and

    phytoestrogens, on enterohepatic circulation and liver metabolites of estrogens and in sex hormones binding

    globulin (SHBP). J Steroid Biochem 1987; 27)4-6): 1135-44.

  29. 56  Wang C, Makela T, Hase T et al. Lignans and flavonoids inhibit aromatase enzyme in human preadipocytes. J

    Steroid Biochem Molec Biol 1994; 50:205-12.

  30. 57  Xu X, Duncan AM, Merz BE, et al. Effect of soy isoflavones on estrogen and phytoestrogen metabolism in

    premenopausal women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1998; 7(12):1101-08.

  31. 58  Xu X, Duncan AM, Wangen KE, et al. Soy consumption alters endogenous estrogen metabolism in

    postmenopausal women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2000; 9(8):781-86.

  32. 59  Guerra MC, Speroni E, Brocolli M, et al. Comparsion between Chinese medical herb Pueraria lobata crude extract

    and its main isoflavone puerarin. Antioxidant properties and effects on rat liver CYP-catalysed drug metabolism.

    Life Sci 2000;67:2997-3006.

  33. 60  Bolton JL, Pisha E, Zhang F, et al. Role of quinoids in estrogen carcinogenesis. Chem Res Toxicol 1998;11;1113-

    27

  34. 61  Michnovicz JJ, Adlercreutz H, Bradlow HL. Changes in levels of urinary estrogen metabolites after oral indol-3-

carbinol treatment in humans. J Natl Cancer Inst 1997;89(10):718-23.

19

62
Tiwari RK, Guo L, Bradlow HL, et al. Selective responsiveness of human breast cancer cells to indol-3-carbinol, a chemopreventive agent. J Natl Cancer Inst 1994; 86(2):126-31.
63
Riby JE, Feng C, Chang YC, Schaldach CM, Firestone GL, Bjeldanes LF. The major cyclic trimeric product of indole-3-carbinol is a strong agonist of the estrogen receptor signaling pathway. Biochemistry (United States) Feb 8 2000;39(5):910-918
64
Meng Q, Yuan F, Goldberg ID, Rosen EM, Auborn K, Fan S. Indole-3-carbinol is a negative regulator of estrogen receptor-alpha signaling in human tumor cells. J Nutr Dec 2000;130(12):2927-2931.
65
Bradlow HL, Sepkovic DW, Telang NT, et al. Multifunctional aspects of the action of indole-3-carbinol as antitumor agent. Ann NY Acad Sci 1999; 889:204-13.
66
Meng Q, Qi M, Chen DZ, et al. Suppression of breast cancer invasion and migration by indole-3-carbinol: associated with up-regulation of BRCA1 and E-cadherin/catenin complexes. J Mol Med 2000; 78(3):155-65.
67
Riby JE, Chang GH, Firestone GL, et al. Ligand-independent activation of estrogen receptor function by 3,3-diin- dolylmethane in human breast cancer cells. Biochem Pharmacol 2000; 60(2):167-77.
68
Butterworth M, Lau SS, Monks TJ. 17 β-esiradiol metabolism by hamster hepatic microsomes. Implications for the catechol-O-methyl transferase-mediated detoxication of catechol estrogens. Drug Metab Dispos 1996:24(5): 588- 94.
69
Tully DB, Allgood VE, Cidlowski JA. Modulation of steroid receptor-mediated gene expression by vitamin B6. FASEB J 1994;8(3):343-49.
70
Bender DA. Novel function of vitamin B6. Proceedings Nutr Soc 1994;53:625-630
71
Minton JP, Walaszek Z, Schooley W, et al. β-Glucuronidase levels in patients with fibrocystic breast disease. Breast Cancer Res Treat 1986; 8(3):343-49.
72
Walaszek Z, Szemraj J, Narog M, et al. Metabolism, uptake and excretion of a D-glucaric acid salt and its potential use in cancer prevention. Cancer Detect Prev 1997; 21(2):178-90.
73
Yoon K, Pellaroni L, Stoner M, Gaido K, Safe S. Differantial activation of wild-type and variant forms of estrogen receptor a by synthetic and natural estrogenic compounds using a promoter containing three three estrogen- responsive elements. J Steroid Biochem Mol Biol 2001;78:25-32.
74
DeFlora S, Benniceli C, Camoiriano A et al. In vivo effects of N-acetylcysteine on glutatione metabolism and on biotransformation of carcinogen and/or mutagenic compounds. Carcinogenesis. 1985;6:1735-1745.
75
Wellington K, Jarvis B. Silymarin: a review of its clinical properties in the management of hepatic disordes. BioDrugs 2001;15(7): 465-489.
76
Haberkorn V, Heydel JM, Mounie J, Artur Y, Gaudonnet H. Influence of vitamin A status on the regulation of uridine (5`-) diphosphate-glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 and UGT1A6 expression by L-triiodthyronine. British J Nutr 2001;85:289-297.
77
Kassie F, Rabot S, Uhl M et al. Chemoprotective effects of garden cress (Lepidium sativum) and its constituents towards 2-amino-3-methyl-imidazol[4,5-f]quinolin (IQ)- induced genotoxic effects and colonic preneoplastic lesions. Carcinogenesis 2002;23(7):1155-1161.
78
Kirchhoff R, Beckers CH, Kirchhoff GM, Trinczek-Gartner H, Petrowicz O, Reimann HJ. Increase in choleresis by means of artichoke extract. Phytomed 1994;1:107-115.
79
Verma SP, Goldin BR, Lin PS. The inhibition of the estrogenic effects of pesticides and environmental chemicals by curcumin and isoflavonoids. Environ Health Perspect 1998; 106(12):807-12.
80
Goud VK, Polasa K, Krishnaswamy K. Effect of turmeric on xenobiotic metabolizing enzymes. Plant Foods Hum Nutr 1993; 44(1):87-92.
81
Susan M, Rao MN. Induction of gluthathione S-transferase activity by curcumin in mice. Arzneimitterforshung 1992; 42(7):962-64.

20 

Нет учетной записи? Регистрация

Войти в учетную запись